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[ESMO2014]CLEOPATRA研究:帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西紫杉醇联合治疗延长HER-2阳性转移性乳腺癌的总生存期
 编辑:肿瘤瞭望 时间:2014/10/30 17:06:02 关键字:帕妥珠单抗 

  CLEOPATRA研究显示,对于HER-2阳性转移性乳腺癌患者,与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比,一线联合帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西紫杉醇治疗显著延长总生存(OS),中位OS延长了15.7个月,转移性乳腺癌患者一线治疗后的中位OS达到了前所未有的56.5个月。该研究由美国华盛顿癌症研究所、华盛顿医院中心的Sandra Swain教授在ESMO 2014的主题研讨会上报道。

  在CLEOPATRA研究中,808例来自25个国家的HER-2阳性转移性乳腺癌患者随机接受一线安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗。研究的纳入标准为:HER-2阳性、转移、局部复发或不能手术切除的乳腺癌,可预测或不可预测性疾病;随机分组之前接受≤1次内分泌治疗的转移性乳腺癌,距离辅助或新辅助治疗,无疾病生存时间(DFS)至少12个月,同时左心射血分数大于基线的50%。研究的主要终点是独立评估无进展生存期(PFS)。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率、安全性和总生存期。最终分析预计有385人死亡,其中两次中间分析有165和267人死亡。

  2011年5月的初步分析显示,帕妥珠单抗能增加PFS,具有较强的OS获益趋势。2012年5月的第二次中期分析显示,OS的延长既具有统计学意义又有临床意义,其风险比(HR)为0.66(P=0.0008),但帕妥珠单抗治疗组尚未达到中位OS。在2012年7月,安慰剂组的患者改换为接受帕妥珠单抗治疗。

  ESMO 2014上,CLEOPATRA研究人员报告了最终预测的OS的分析结果(2014年2月)。OS分析预测患者死亡≥385。利益Log Rank 检验比较曲线之间的OS,应用p的阈值≤0.0456。

  在中位随访50个月(范围0~70个月),帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组的OS显著延长,具有统计学意义,延续了前期分析的趋势(HR=0.68,P=0.0002)。安慰剂组的中位OS为40.8个月,帕妥珠单抗组的中位OS为56.5个月,两组间有15.7个月差异。在预先定义的亚组中得到了与以前的观察一致的结果。但应注意的是,在以前报告的OS获益中,安慰剂组的48例交叉到了帕妥珠单抗组。

  帕妥珠单抗组的PFS为18.7个月,安慰剂组为12.4个月,HR为0.68(P<0.0001)。研究中的治疗时间中位数在帕妥珠单抗组为17.4个月,在安慰剂组为11.4个月。

  帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的安全性在整体队列以及交叉接受帕妥珠单抗组的患者中,与既往报道的帕妥珠单抗的安全谱基本一致,主要是更明显的腹泻、皮疹、黏膜发炎、皮肤瘙痒、皮肤干燥、肌肉痉挛。在延长随访时间后也没有发现新的安全问题。无证据表明其具有累积或延迟毒性,并且保持着长期心脏安全性。

  Lica Gianni教授评论了研究结果:

  “CLEOPATRA研究是一个不容置疑的成功治疗,具有不容置疑的临床意义:多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗是新的治疗标准,而不是一线治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的一种选择。然而,只有10%的研究人群接受曲妥珠单抗的辅助治疗。”

  Gianni教授还表示,此治疗是利用了双HER-2受体阻滞剂与单克隆抗体的治疗作用和广泛的适用性,而不是建立新的治疗方法。应针对不同的生物学和HER-2阳性肿瘤的不同药物敏感性,以提高CLEOPATRA研究的整体效果。可以通过结合HER-2阳性乳腺癌中的激素受体状态(阳性与阴性)、PIK3CA状态(野生型与突变体)以及免疫环境等改善治疗效果。

  CLEOPATRA研究并没有让雌激素受体阳性的肿瘤患者接受内分泌治疗。HER-2的双重封锁与帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合内分泌治疗是可行的,就像APHINITY研究所展示的那样。Gianni教授想知道,如果化疗结束后,增加内分泌治疗是否可以使在CLEOPATRA研究中已经获益的HER-2阳性且ER阳性的患者得到进一步获益。

  PIK3CA状态可以通过肿瘤活检或液体活检很容易地评估。现有多种PI3K抑制剂可用,可与标准的抗HER-2靶向治疗联合。T-DM1对于HER-2阳性携带PIK3CA突变的肿瘤患者同样有效。应对根据HER-2阳性转移性乳腺癌PIK3CA突变状态的治疗方法进行试验和调整。

  免疫机制与肿瘤淋巴细胞浸润影响HER-2阳性乳腺癌的pCR概率。在雌激素受体阴性的残留肿瘤患者往往有高表达的PD-L1和CTLA4。Gianni教授认为,应对CLEOPATRA试验中的某些患者进行研究,观察阻断CTLA4和(或)PD-1/PD-L1是否有利于临床获益。

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