近日，T-DXd用于治疗HER2低表达晚期乳腺癌的Ⅲ期DESTINY-Breast04研究被宣布达到PFS主要终点，且OS关键次要终点也有显著改善。《肿瘤瞭望》特邀中山大学附属第一医院林颖教授，介绍晚期HER2低表达乳腺癌的研究进展，以及T-DXd即将对晚期乳腺癌治疗格局带来的影响。

 

DESTINY-Breast04是一项全球、开放标签、关键Ⅲ期研究，旨在评价T-DXd对比研究者选择的化疗，用于治疗HER2低表达晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。入组患者为HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）的不可切除和/或转移性乳腺癌，患者包括HR阳性（n=480）或HR阴性（n=60），既往接受过1线或2线化疗。按照2:1的比例随机分配至T-DXd组（5.4 mg/kg）和化疗组（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白紫），主要终点是BICR评估HR+人群的PFS；次要终点包括所有人群（无论HR状态）的BICR评估的PFS，以及HR+阳性人群和所有人群的OS等^[1]。

 

 

ΔDESTINY-Breast04研究设计

 

该研究入组了来自亚洲、欧洲和北美的540例患者，其中中国大陆也有20家中心参与该研究。近日，DESTINY-Breast04研究结果公布，实现PFS和OS双阳性结果。在HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，无论激素受体(HR)状态如何，与医生选择的化疗相比，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均有统计学意义和临床意义的改善^[1]。

 

DESTINY-Breast04是全球第一个HER2低表达乳腺癌治疗获得阳性结果的Ⅲ期研究，使T-DXd的获益人群由HER2阳性（DESTINY-Breast03研究）扩大至HER2低表达患者，将重新定义晚期乳腺癌的治疗格局。

 

 

HER2低表达乳腺癌是指IHC 1+或IHC 2+且ISH-的浸润性癌。目前，临床上的抗HER2治疗仅用于HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+且ISH+）患者，而HER2低表达和“0”表达患者尚无抗HER2靶向治疗。根据一项涉及12467例乳腺癌的回顾性报告，中国真实世界中的HER2低表达患者比例达54%^[2]。在DESTINY-Breast04研究之前，针对HER2低表达的抗HER2治疗几乎没有取得阳性结果的大规模研究。

 

 

Δ基于免疫组化检测的HER2判断

 

在曲妥珠单抗治疗时代，大型Ⅲ期NSABP B-47研究比较了曲妥珠单抗＋化疗和单纯化疗用于早期HER2低表达患者的疗效，结果显示联合曲妥珠单抗并不能改善iDFS（HR 0.98，P=0.85）^[3]。随后帕妥珠单抗、拉帕替尼等药物在HER2低表达领域的研究相继失败。值得注意的是，HER2低表达患者相比HER2“0”患者似乎预后并不会更差，提示HER2低表达肿瘤并不依赖于HER2通路的激活，这可能是传统“HER2信号通路阻断药物”难以在HER2低表达取得进一步突破的关键原因。T-DM1是乳腺癌领域首款获批上市的ADC药物，但其结构中载药负荷较低（DAR≈3.5）且缺少旁观者效应，也限制了其在HER2低表达肿瘤的应用[5-6]。

 

 

ΔHER2蛋白的表达水平是一种“连续变量”

 

HER2蛋白表达是一种连续变量，传统免疫组化判读为HER2阴性的肿瘤中，相比正常组织中仍具有更高的表达，这是其成为了潜在的药物治疗靶点。

 

近年来，靶向于HER2的ADC类药物T-DXd在晚期HER2阳性乳腺癌领域取得巨大突破，已成为NCCN、ESMO等国际指南中经HER2治疗后的新标准，其在晚期HER2低表达乳腺癌领域也有令人瞩目的成绩。T-DXd犹如一道光，照进了HER2低表达这一过去为人们所忽略的灰色区域，已经有众多新的HER2 ADC（如SYD985、RC24、ZW49等）或单抗类药物（如Margetuximab）开始关注HER2低表达领域。

 

 

T-DXd是由人源化抗HER2 IgG1抗体和拓扑异构酶I抑制剂（DXd）载荷通过可裂解的四肽连接子偶联而成，保留了曲妥珠单抗的ADCC作用，而且T-DXd具有高抗体药物比例（DAR≈8），使其在更广泛HER2水平上发挥疗效，高细胞膜通透性则使其具有抗肿瘤“旁观者效应”。这些药物特征可能是T-DXd对HER2低表达肿瘤仍然有效的机制。

 

在I期DS8201-A-J101研究^[7]中，有54例晚期HER2低表达乳腺癌患者进入扩展阶段试验，T-DXd治疗的（研究者评估）ORR达44.4%，中位DOR和PFS分别为11.0个月和8.0个月。

 

 

ΔDS8201-A-J101研究T-DXd疗效结果

 

值得注意的是，该研究入组患者大部分存在骨转移（63%）或内脏转移（肝、肺、脑转移分别为53.7%、25.9%和9.3%），中位既往治疗线数达7.5，T-DXd仍可表现如此高效和持久的抗肿瘤活性。

 

基于临床数据的发布证据，考虑到HER2低表达患者可能从新型抗体药物偶联物治疗中获益，因此2021年CSCO BC和CACA BC指南均前瞻性对HER2低表达的内容进行了更新。

 

 

 

Δ2021年CSCO-BC指南中对HER2低表达的更新

 

 

上述T-DXd相关研究均是针对HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）患者的，那么T-DXd对HER2零表达患者是否也有效？2021年SABCS大会报道的DAISY研究显示，虽然T-DXd≥2线治疗在HER2过表达、低表达患者中疗效更高，但是在HER2零表达患者中也表现一定的抗肿瘤活性，最佳总体缓解率（BOR）为29.7%，中位DoR和PFS分别为6.8个月和4.2个月^[8]。

 

 

ΔDAISY研究疗效结果

 

此外，DESTINY-Breast06研究则是另外一项T-DXd治疗晚期HER2低表达乳腺癌的国际Ⅲ期研究。该研究入组患者是HR阳性，HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-，既往接受过2线内分泌治疗但未接受过晚期化疗或抗HER2治疗且发生进展的晚期/转移性乳腺癌患者。入组患者随机分配至T-DXd或研究者选择的化疗（卡培他滨、紫杉醇、白紫），主要终点是BICR评估的PFS。值得注意的是，该研究计划入组700例IHC 1+或2+/ISH-，而另外150例则是IHC＞0和＜1+的HER2极低表达的患者。

 

 

ΔDESTINY-Breast06研究设计

 

这些研究将进一步拓展T-DXd治疗的边界，从HER2高表达，到低表达以及极低表达，乃至“0”表达的患者。

 

 

目前的临床实践中，HER2低表达患者被归入HER2阴性患者中，其治疗选择也基本按照这两型患者的标准。尽管靶向治疗、免疫治疗在晚期HER2阴性领域均已取得较大突破，但在后线治疗选择中仍有巨大未满足的临床需求，大多数后线治疗的创新疗法在国内仍不可及。DESTINY-Breast04等研究的成功，首次证明了T-DXd用于HER2低表达（HER2 IHC2+/ISH-或IHC 1+）乳腺癌患者的显著获益，也将进一步改变临床实践。

 

DESTINY-Breast04研究中有中国患者加入，我们期待未来该研究结果以及中国患者数据的公布，能够加快T-DXd在国内获得相关适应症，造福更多患者。可以预见，T-DXd将重新定义当前的抗HER2治疗，乃至重塑整个晚期乳腺癌的治疗格局。

 

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参考文献：

 

[1]ENHERTU®Significantly Improved Both Progression-Free and Overall Survival in DESTINY-Breast04 Trial in Patients with HER2 Low Metastatic Breast Cancer.Press release from Daiichi Sankyo.

 

[2]Shui R，Liang X，Li X，et al.Hormone Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Detection in Invasive Breast Carcinoma:A Retrospective Study of 12，467 Patients From 19 Chinese Representative Clinical Centers.Clin Breast Cancer.2020;20(1):e65-e74.

 

[3]ehrenbacher L，Cecchini RS，Geyer CE Jr，et al.NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+or 2.J Clin Oncol.2020;38(5):444-453.

 

[4]Gianni L，LladóA，Bianchi G，et al.Open-label，phase II，multicenter，randomized study of the efficacy and safety of two dose levels of Pertuzumab，a human epidermal growth factor receptor 2 dimerization inhibitor，in patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer.J Clin Oncol.2010;28(7):1131-1137.

 

[5]Krop IE，LoRusso P，Miller KD，et al.A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab，lapatinib，an anthracycline，a taxane，and capecitabine.J Clin Oncol.2012;30(26):3234-3241.

 

[6]Burris HA 3rd，Rugo HS，Vukelja SJ，et al.Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy.J Clin Oncol.2011;29(4):398-405.

 

[7]Modi S，Park H，Murthy RK，et al.Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer:Results From a Phase Ib Study.J Clin Oncol.2020;38(17):1887-1896.

 

[8]Véronique Diéras，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)for advanced breast cancer patients(ABC)，regardless of HER2 status:A phase II study with biomarkers analysis(DAISY).SABCS 2021;Abstract#617

 

专家简介

 

林颖

 

中山大学附属第一医院甲乳外科行政副主任

 

主任医师博士生导师

 

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组副主任委员

 

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

广东省健康管理学会乳腺病专业委员会副主任委员

 

广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员

 

广东省医学会乳腺病分会青年委员会副主任委员

 

广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常务委员

 

广东省医师协会乳腺专科医师委员会委员