编者按：具有里程碑意义的DESTINY-Breast04研究已证实，新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd用于HER2低表达晚期乳腺癌二线/后线治疗，可显著改善患者PFS和OS，引起了学术界对乳腺癌临床实践变革的大讨论。在2022年9月1日举行的“共说此丰年——名家解读会议热点研究”直播活动中，广东省中医院陈前军教授、海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）盛湲教授作为会议主席，北京大学肿瘤医院梁旭教授、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）陈占红教授分别带来了精彩的主题报告，并与广东省中医院病理科杨海峰教授展开热烈的讨论。这场由外科、内科和病理科专家参加的会议，碰撞出了激烈的思维火花，共同擘画HER2低表达理念带来的乳腺癌治疗格局嬗变。

 

会议伊始，陈前军教授在致辞中表示，对于HER2低表达患者，当前我们还有很多“未解之谜”，如随着DESTINY-Breast04研究的公布，既往的HER2“二元化”分类是否还适合当前的诊疗实践？是否需要将HER2低表达人群作为独立亚型划分出来？这些问题需要临床专家和病理方面专家共同进行讨论，希望今天的讲课和讨论能给我们带来更多诊疗思路。盛湲教授在开场致辞中提到，大家对DESTINY-Breast系列研究已经耳熟能详，因其取得了一系列的突破进展，屡屡改写了国际指南。希望通过内科、外科、病理科专家的碰撞和讨论，进一步挖掘更多的数据和启发。

 

 

梁旭教授指出，曲妥珠单抗率先开启了乳腺癌抗HER2治疗时代，双靶抗HER2治疗极大改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存预后，而基于DESTINY-Breast03研究，T-DXd已经成为新的抗HER2二线治疗标准。她认为T-DXd将成为下一个能够带来革新意义的抗HER2疗法。

 

较早前，NSABP B-31、NCCTG N9831研究对HER2阳性的再判读，使HER2阳性低表达人群走进临床视线，但在随后的大分子单抗、小分子TKI等一系列抗HER2治疗临床研究中，并没有看到针对HER2低表达人群的治疗获益。目前，HER2低表达乳腺癌的治疗被归入HR+/HER2-或三阴性乳腺癌（TNBC），而后二者经过CDK4/6i或化疗失败后的PFS均不足半年，仍有巨大未被满足的临床需求。

 

梁旭教授指出，HER2通路抑制剂的获益人群主要集中在HER2高表达人群，而HER2低表达仍可作为靶向输送化疗药物的标记靶点。T-DXd作为新一代抗体偶联药物（ADC），基于GGFG四肽的连接子可实现高达≈8的药物抗体比（DAR），将更多载药分子运输至靶细胞内，且连接子裂解后T-DXd可发挥强大的抗肿瘤“旁观者效应”。因此，在临床前细胞模型中，T-DXd展现出“通杀”效应，对HER2表达强阳性、中等阳性、弱阳性模型均表现出肿瘤抑制作用。

 

 

在针对HER2低表达晚期乳腺癌的1期DS8201-A-J101研究中，T-DXd在既往中位治疗达7.5线的情况下，仍可获得高达44.4%的ORR（研究者评估），亚组分析显示HER2表达（1+或2+）并不影响ORR，HR阳性的ORR高于HR阴性，后者属于临床中真正意义上的三阴性乳腺癌。

 

 

关键Ⅲ期DESTINY-Breast04研究主要纳入患者为HER2低表达、既往接受过1-2线治疗的晚期患者。梁旭教授同时指出，既往研究（Miglietta F，NPJ Breast Cancer，2021）显示HER2低表达水平是动态变化的，原发灶和转移灶的不一致率高达39%。所以DESTINY-Breast04研究中的HER2低表达包括存档或再次活检肿瘤组织。从基线特征来看，患者的既往中位治疗为3线，有将近70%的患者既往接受过CDK4/6i治疗，符合当前的临床实践。

 

DESTINY-Breast04研究首次期中分析结果显示，相较于医生选择的化疗（TPC），T-DXd可显著改善HR+患者PFS（10.1 vs 5.4个月；HR 0.51，95%CI：0.40~0.64；P＜0.001）；而且该人群的OS，以及全人群的PFS和OS均有显著改善；此外，针对HR-人群的探索性分析也显示，T-DXd在PFS和OS方面的治疗获益。在亚组分析中，HR+人群不同亚组患者的PFS获益一致，值得一提的是，HER2 IHC 1+（HR 0.48）和2+（HR 0.55）的患者均可获益，亚洲患者（HR 0.41）的获益程度也非常明显。在其他疗效方面，T-DXd的ORR较TPC翻了3倍多，针对不同人群的ORR均可达50%或以上；而且T-DXd起效快、疗效持续时间更长。

 

 

 

在安全性方面，T-DXd总体上优于TPC，≥3级TEAE发生率低于TPC（52.6%vs 67.4%），药物相关的中断（28.6%vs 36.0%）或减量（20.8%vs 37.2%）发生率均低于TPC，尤其是在调整暴露时间后的AE发生率（EAIR）中，T-DXd的任何级别TEAE、≥3级TEAE、停药、减量等均低于TPC。

 

针对临床最为关心的间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎事件，该研究中任何级别的此类事件发生率为12.1%，但大部分为1-2级轻度事件（10.0%）。梁旭教授指出，结合DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast03研究来看，ILD/非感染性肺炎事件仍有一定程度发生比例（＞10%），而且可能治疗线序越靠后，发生严重事件的风险更高，比如DESTINY-Breast01研究中≥3级事件率为3.2%。因此，临床上要给予一定的关注和监测，做到充分评估和预防，早期诊断、早期治疗。

 

 

 

DESTINY-Breast04研究的阳性结果支持T-DXd成为HER2低表达晚期乳腺癌治疗的新标准，T-DXd也成为第一个在此类人群中获得PFS和OS双阳性结果的抗HER2疗法。近期，NCCN、ASCO等国际指南迅速做出更新，将T-DXd用于HER2低表达（IHC 1+或2+且FISH-）且至少接受过一次化疗的转移性乳腺癌患者（HR+患者为内分泌耐药）。

 

 

梁旭教授认为，基于DESTINY-Breast系列研究的阳性结果，T-DXd将改变晚期乳腺癌的治疗格局，除了已经成为新的抗HER2二线治疗标准以外，也将使当前HR+/HER2-、TNBC的治疗格局重新洗牌。展望未来，令人期待的是T-DXd将进一步扩展治疗的边界。Ⅱ期DAISY研究显示T-DXd在HER2零表达经治的晚期患者中也可获得大约30%的ORR，Ⅲ期DESTINY-Breast06研究将探索T-DXd用于HER2低表达一线治疗，且该研究纳入了HER2 IHC介于0至1+的极低表达（微弱的膜染色，≤10%）的患者。再者，DS8201-A-U105研究探索了T-DXd联合纳武利尤单抗免疫治疗，可进一步提高疗效，HER2+和HER2低表达患者的ORR分别达到了65.6%和50.0%。Ⅲ期DESTINY-Breast08研究将探索T-DXd联合化疗、免疫治疗、内分泌治疗的不同组合，也将为HER2低表达晚期乳腺癌的排兵布阵提供更多信息。此外，未来需要探索更多精准的HER2表达定量检测技术（如qIHC、RT-qPCR等），更好地用于指导HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗。

 

 

陈占红教授介绍道，大分子单抗、小分子TKI、ADC等靶向药物极大改善了HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存。对于HER2阴性患者，目前也有了PARPi、PD-1/L1等不同靶点的治疗方案。TNBC“复旦分型”根据不同靶点提出了潜在可应用的治疗方案，而随着DESTINY-Breast04研究的成功，将进一步填补HER2低表达治疗选择的空白。

 

 

随着T-DXd在HER2低表达领域取得的巨大突破，CSCO和CACA指南已经明确提出此类患者的定义。尽管HER2低表达约占全体乳腺癌的50%左右，但传统的抗HER2治疗对此类患者无效，目前主要归入HR+/HER2-和TNBC的治疗范畴，后线治疗选择十分有限。

 

初代ADC药物T-DM1的DAR较低（3.5），连接子不可裂解等，使其对HER2低表达乳腺癌治疗无效，ORR仅为5%。而革命性、新一代抗HER2 ADC药物T-DXd具有三重革新机制：1）膜通透性载荷和可裂解连接子使其具有“旁观者效应”；2）高DAR（≈8）使其能够直接杀伤HER2若表达细胞；3）高稳定偶联系统和快速代谢载荷，使其能够稳定精准地靶向递送。也正是基于上述药物机制的改良，我们在Ⅲ期DESTINY-Breast04研究中看到，无论是HR-患者还是全人群中，PFS和OS均有显著改善，HR-病例数较少但也显示出PFS和OS的改善。

 

 

 

陈占红教授进一步从HER2-Low HR+MBC和HER2-Low mTNBC介绍当前的治疗格局变化。对于HER2-Low HR+MBC，在DESTINY-Breast04研究中，T-DXd组的PFS和OS均相较于TPC组有显著改善，ORR也由16.3%提高到了52.6%。在亚组分析中可见，HR+患者从T-DXd后线治疗中的PFS获益约为9～12个月，而且该研究中有64%的患者是经过CDK4/6i治疗、超过66%的患者基线存在内脏转移。那么，HER2-Low是否会影响CDK4/6i的疗效？从ASCO报道的一项研究（abs 1056）来看，HER2-Low并不影响CDK4/6i的疗效；总结CDK4/6i的系列研究来看，内脏转移与更短的mPFS相关。DESTINY-Breast04研究中T-DXd针对CDK4/6i经治、内脏转移的患者仍有效，这类人群是当前临床实践中的治疗难点，仍有巨大未满足临床需求。

 

 

在CDK4/6i进展后的治疗中，中国选择化疗的比例更高（73.5%），主要是由于内脏转移比例升高，病人希望快速达到缓解。然而：1）在化疗方面，CDK4/6i进展后2线化疗的PFS仅为7.2个月（Li Y，Ther Adv Med Oncol，2021），艾立布林等后线化疗的PFS仅为3-4个月（C.Twelves，ESMO BC 2022）。2）2022年ASCO大会报道的TROPiCS-02研究中，SG用于≥2线化疗患者的PFS相较于TPC有显著延长（5.5 vs 4.0；HR 0.66，95%CI：0.53~0.83，P=0.0003），但OS没有显著差异。3）在PI3K抑制剂方面，BYLieve研究中大部分患者是接受过CDK4/6i失败的患者，PI3Ki治疗的PFS为5.6~7.3个月。4）mTORi的临床研究主要为内分泌进展后而缺乏CDK4/6i进展后，且PFS（BOLERO-5研究）为7.4个月。5）HDACi用于内分泌进展后患者，PFS也仅为6.32个月。尽管尚缺乏头对头比较，但间接从这些研究结果来看，T-DXd用于CDK4/6i进展、且多数为内脏转移患者的情况下，仍可获得10个月左右的PFS，显示了令人惊艳的生存获益。

 

综上来看，T-DXd无论是用于CDK4/6i、靶向或者化疗以后，或者用于CDK4/6i或其他靶向治疗后的维持治疗，患者似乎均可获益；而且从DESTINY-Breast04研究的PFS和OS结果来看，T-DXd在当前HR+二线及后线治疗中数据最优，应该成为此类患者的优选方案。

 

 

在mTNBC领域，化疗单药或联合用药一线治疗的PFS大约在5.5~8.0个月，中位OS大约在18~22个月，化疗联合免疫治疗（PD-L1+）可将PFS延长至7.2~9.7个月，OS延长至21~23个月。在≥2线治疗中，化疗的PFS不足4个月，OS不足1年。ASCENT研究中，靶向于Trop-2的ADC药物SG则可获得5.6个月的PFS和12.1个月的OS。

 

 

ASCENT研究中针对HER2-Low mTNBC的数据显示，PFS和OS分别为6.2个月和14个月，ORR为32%。DESTINY-Breast04研究中，HR-亚组的PFS和OS则分别为8.5个月和18.2个月，ORR达到50%。尽管不同研究的入组患者基线特征有所差异，ASCENT研究可能更靠后、且均为CDK4/6i进展的患者，但间接来看T-DXd的生存获益似乎更明显，而且安全性也更具优势。TROPiCS-02、ASCENT研究中，SG≥3级AE的发生率分别为74%和64%，而DESTINY-Breast04研究中≥3级AE的发生率约为53%。

 

 

陈占红教授指出，T-DXd正常组织中几乎不表达，其四肽连接子具有较高的稳定性，ADC半衰期以及载荷释放后的半衰期分别较长（分别为6.78d和6.11d），这些药物特征使其能稳定偶联、精准递送，疗效得到提高、毒副作用可控。

 

 

综上来看，SG和T-DXd均可用于HER2-Low mTNBC二线/后线治疗，均可使患者有生存获益；尽管目前尚无头对头直接比较，但目前DESTINY-Breast04研究所取得的疗效和安全性数据更佳，期待未来能有更多研究探索提供证据，也将进一步重塑HER2-Low mTNBC的治疗格局。

 

 

会议进入第三部分的讨论互动环节。首先，针对HER2检测方面，专家们均表示，传统的免疫组化检测是一种半定量方法，而乳腺癌HER2表达是具有连续性变化的，IHC很难完全反映这种连续性，未来需要进一步探索新的HER2检测或定量方法，比如前述提到的qIHC、RT-qPCR等。其次，在谈及Trop-2的检测和应用方面，专家们认为尽管Trop-2可高表达于乳腺癌，但它是一种泛癌标志物，乃至正常组织细胞也可表达，而且目前国内病理界尚未有Trop-2的常规检测，未来需要完善相关检测技术平台和标准。此外，专家们表示临床中需要考虑HER2表达的“时空异质性”问题，同时二代测序（NGS）技术也可以提供一些信息，包括HER2扩增、HER2突变（尤其是耐药突变）等。杨海峰教授指出，从DESTINY-Breast04研究来看，当前利用IHC/FISH检测HER2表达基本上是可以区分出不同HER2表达水平的患者，用于指导T-DXd治疗是可行的，但仍存在IHC在定量和定性的固有矛盾、HER2-Low下限不确定等问题。

 

在HER2低表达乳腺癌的治疗方面，DESTINY-Breast04研究引起了学术界有关乳腺癌的“治疗分型”的热烈讨论，传统的抗HER2治疗以“二元化”区分，而未来有可能进一步细分为“HER2零表达、HER2低表达、HER2高表达”。陈占红教授指出，DESTINY-Breast04研究中T-DXd用于HR+HER2-Low后线治疗PFS达到了10.1个月，这是目前其他后线治疗所难以企及的，她在临床中已经积累了5例使用T-DXd治疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，均取得令人满意的效果。展望未来，专家们表示DESTINY-Breast06研究极有可能成功获得成功，成为HR+/HER2低表达一线治疗的优选方案；此外，未来还需要进一步讨论如何进行治疗“排兵布阵”的问题，但结合目前的研究证据来看，T-DXd向线序前移似乎获益更大，陈占红教授也结合其在临床中诊治的一例HR-/HER2低表达患者，通过T-DXd达到了很好的肿瘤缓解，且患者耐受性良好，生活质量得到明显改善。

 

盛湲教授最后总结到，DESTINY-Breast系列研究积累了越来越充分的循证医学证据，而目前在他们有限的使用经验中，T-DXd给医生和患者带来了极大的信心提振，期待该药能够尽快在国内上市、可及，造福更多中国乳腺癌患者。

 

扫描二维码观看直播回放

 

专家简介

 

 

陈前军 教授

 

医学博士，主任医师，博士研究生导师

 

广东省中医院乳腺科大科主任

 

广州中医药大学中医外科学学术带头人

 

中华中医药学会乳腺病分会 主任委员

 

广东省中医药学会乳腺病专业委员会 主任委员

 

广东省医学会外科分会乳腺学组副组长

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

 

中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员

 

广东省“杰出青年医学人才”

 

广东医院最强科室实力中青年医生

 

《广州中医药大学学报》编委

 

《中国癌症防治杂志》编委

 

《Gland Surgery》杂志审稿专家

 

美国UCLA乳腺中心访问学者

 

 

盛湲 教授

 

主任医师 教授

 

海军军医大学附属长海医院甲乳外科 主任

 

中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委

 

中国医师协会 外科医师分会乳腺外科专业委员会 常委

 

临床精准医疗专业委员会乳腺癌学组副主任委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

 

中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委

 

上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

全军普通外科专业委员会内分泌乳腺学组副组长

 

 

梁旭 教授

 

北京大学肿瘤医院 乳腺内科

 

医学博士，副主任医师

 

中国女医师协会乳腺疾病研究中心 委员

 

北京乳腺病防治学会内科专业委员会 委员

 

北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会 常委

 

2005年毕业于北京大学人民医院临床医学专业，毕业后在北京大学临床肿瘤学院乳腺内科工作至今，长期从事晚期乳腺癌诊疗工作。并分别于日本东京癌症中心和法国居里研究所访学，从事乳腺癌相关转化医学研究。主要研究方向及工作重点为晚期乳腺癌规范化治疗和个体化治疗，作为主要协助者完成十余项国际、国内多中心晚期乳腺癌临床研究工作，在核心期刊和SCI收录期刊上发表论文十余篇。

 

 

陈占红 教授

 

主任医师 硕士生导师

 

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）

 

乳腺内科副主任兼 病区主任

 

中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员

 

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员

 

中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员

 

国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家

 

中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事

 

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

 

浙江省免疫学会第六届理事会理事兼肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员

 

浙江省细胞生物学学会理事兼医学细胞生物学专业委员会副主任委员

 

 

杨海峰 教授

 

病理学主任医师，硕士研究生导师

 

广东省中医院/广州中医药大学第二附属医院（大学城医院）病理科 主任

 

广东省中医院乳腺MDT团队核心成员

 

中华医学会病理学分会乳腺疾病学组 委员

 

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肿瘤多学科诊断(MDD)协作组 委员

 

中国民族医药学会精准医学分会 常委

 

广东省临床医学学会病理学专业委员会 常委

 

广东省中西医结合学会病理学分会 常委

 

广东省中医药学会乳腺病专业委员会 常委

 

广东省医学会病理学分会数字和分子病理学组 委员

 

广东省中医药学会乳腺病健康管理专业委员会 委员

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！