诊疗规范任重道远，学术“真理”越辩越明。为了促进临床工作者之间的一线诊治经验交流，2022年8月19日，「肿瘤规范化诊治-百县行」线上论坛举办了例精图治肺癌病例专场。中国医学科学院北京协和医学院李峻岭教授担任会议主席；复旦大学附属中山医院何健教授和中国医学科学院肿瘤医院邢镨元教授担任病例点评嘉宾。天门市第一人民医院李永红主治医师、滑县人民医院陈明静主治医师和宁德市闽东医院曾林淼主治医师带来了EGFR、ROS1和ALK领域的典型病例，点评专家分析各病例的临床诊疗思路，针对后期治疗方案各抒己见，展开热烈讨论和交流。

 

李永红

 

患者为68岁的女性，2022.04.14入院。胸部CT显示左下肺门区占位，同侧肺门淋巴结增大；骨扫描提示全身多处骨质代谢活跃，符合肿瘤骨转移征象；纤支镜结果提示左下叶后外基底段有新生物。初步诊断为左下肺腺癌cT1N1M1 IV期（AJCC 8th分期），伴EGFR L858R（exon 21）突变。开展MDT讨论，影像科医生认为应考虑肺肿瘤小于3cm，伴阻塞性肺炎，同时合并同侧肺门淋巴结转移，骨多发转移等；心胸外科医生指出，肿瘤位于左下肺，伴左肺门淋巴结转移，肺部病灶虽可以处理，但因为同时合并多发骨转移，难以手术根治性切除；肿瘤科认为患者分期晚，合并EGFR突变，考虑靶向治疗，需与患者及家属充分沟通后，制定治疗方案。

 

2021 CSCO指南对EGFR突变型IV期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的I级推荐为国内获批的1/2/3代EGFR-TKI。中国第17届肺癌高峰论坛专家共识已经将达可替尼作为21 L858R患者一线治疗的优选推荐方案。据此，4.26和5.21予以患者2周期PC（培美曲塞700mg+卡铂400mg）+达可替尼12mg qd（后因合并腹泻，改为2.5粒）治疗。2周后的疗效评估显示原发灶达到部分缓解（PR），肺门淋巴结PR。治疗过程中发生的主要不良反应为1-2级白细胞减少和1级腹泻，给予升白和止泻处理。

 

针对该病例的思考：①患者正在接受达可替尼靶向维持治疗，治疗方案是否需要优化？②疾病进展后，下一步治疗方案有哪些选择？

 

 

何健教授：驱动突变阳性的NSCLC患者脑转移发生率更高，而达可替尼的一个优势是脑脊液浓度高。对于晚期肺癌伴骨转移的患者，放疗介入有助于减轻骨转移的疼痛，改善局部控制，提高生活质量，可以与全身治疗结合使用。

 

邢镨元教授：这则病例报告详细介绍了药物筛选思路，治疗方案可谓有理有据，患者获得PR，至今病情保持稳定。L858R突变与TKI结合的紧密程度略差于19del，因此TKI治疗效果不够好，但多项研究已经证明二代TKI在这类患者中有优势。 

 

李峻岭教授：这位患者的目前治疗效果很好，后续治疗选择也有很多。如果未来发生骨转移，可考虑应用放疗等局部治疗手段。

 

陈明静

 

患者是一位57岁的男性，外院胸部平片提示双侧多发肺占位性病变，右侧大量胸腔积液。放胸水治疗后胸部+腹部增强CT显示：①右肺上叶占位；②两肺多发转移，纵膈淋巴结转移；③右侧胸腔积液。基因检测提示ROS1融合。患者被诊断为右肺腺癌并多发转移（cT4N2M1a IV期） ，ROS1融合阳性，伴有高血压和中枢神经系统脱髓鞘病史。

 

克唑替尼是目前唯一经NMPA批准用于ROS1阳性NSCLC的靶向药物。2021版CSCO指南对IV期ROS1融合NSCLC患者一线治疗的I级推荐是克唑替尼，PROFILE 1001、EUCROSS等研究证明了克唑替尼的疗效和安全性，0012-01研究确认了克唑替尼在东亚ROS1阳性NSCLC患者中的有效性。结合指南推荐和相关临床研究，2022.03.05开始给予患者“克唑替尼胶囊250mg bid po”靶向药物治疗，用药1个半月后进行影像学复查，疗效评价为PR。用药3个月后再次影像学检查，原发肿瘤病灶和转移病灶持续缩小，部分转移灶消失，胸水有增多趋势。肿瘤标记物CEA、CYFRA211、NSE和CA125逐步降低。

 

针对该病例的思考：该患者在治疗3个月后胸水有增多趋势，这种情况下能否联合化疗或者贝伐珠单抗治疗？

 

 

何健教授：胸水处理是一个临床难题，根据我的经验，胸膜照射技术对于肺癌合并恶性胸腔积液具有较好的效果，在进行靶向治疗的同时，后续可以考虑联合放疗。

 

邢镨元教授：从靶病灶和肿瘤标志物的变化来看，这位患者的疾病控制较好。我建议全身治疗依然采用克唑替尼为主的方案，对胸腔积液进行局部处理，包括排尽胸腔积液后给予胸腔内药物灌注，李峻岭教授领衔的研究评估了贝伐珠单抗联合顺铂胸腔内给药方案，获得了很好的效果。

 

李峻岭教授：培美曲塞、多西他赛等化疗药物可导致体液潴留，严重者可伴发胸腔积液，克唑替尼的副作用也包括水肿，患者的胸腔积液和治疗的关系有待确定。我不建议全身治疗方案联合化疗或抗血管生成药物，可以对胸腔积液进行引流后局部处理。

 

曾林淼

 

病例1为腺癌伴随多发转移的63岁女性患者。18F-FDG脏器断层显像提示右肺恶性肿瘤，右侧冈下肌转移，右肺门、纵隔、腹膜后及双侧髂血管旁淋巴结转移，右侧肾上腺转移；颅脑MRI增强扫描提示转移性病变。基因检测显示ALK阳性。对于ALK阳性晚期肺癌的一线靶向治疗，真实世界研究反复验证1+2 (一线克唑替尼序贯后代ALK TKI) 的总生存（OS）达7年以上，5年OS率＞60%，而且一线克唑替尼治疗进展后高比例患者可序贯后代ALK TKI。因此，2021.8.26开始给予克唑替尼250mg qd治疗，定期复查血常规、肝肾功能、肺癌肿瘤标志物及肺部CT。2021.12.28肺部CT显示心包积液和胸腔积液消失，肺部病灶缩小。患者的病情至今保持稳定。

 

病例2为29岁的男性，左肺上叶中央型恶性肿瘤伴纵隔淋巴结转移，未见明确骨转移，ALK突变阳性。2020.07.25给予克唑替尼250mg qd治疗；2020.09.20在全麻下行“胸腔镜下左肺上叶袖状切除术”；2020.11.12进行左上肺术后瘤床区及可疑淋巴结放疗；2021.07复查提示：肺部肿瘤复发伴双肾、颅脑转移。2021.07.26 开始阿来替尼600mg bid治疗；2021.12颅脑复查显示脑部转移瘤治疗后病灶较前缩小，双肾多发转移瘤呈现缩小趋势。2022.03复查CT显示疾病稳定，肿瘤没有增大的趋势。

 

针对以上病例的思考：①TKI排兵布阵：从全程管理角度考虑一线治疗和后线治疗方案，根据耐药机制选择序贯治疗药物；②病例2的患者如果对二代TKI和三代TKI皆耐药，后续如何治疗？

 

何健教授：病例1的患者接受克唑替尼治疗1年，已经达到PR，我建议放射治疗参与淋巴结转移的处理。病例2采取1+2的序贯靶向治疗也具有合理性，克唑替尼的多数耐药突变可以被二代TKI克服，而三代ALK TKI对目前已知所有ALK耐药突变均有效。

 

邢镨元教授：对于ALK阳性NSCLC这类生存期很长的患者人群，TKI排兵布阵需要多方位探索。去年公布的J-ALEX研究5年随访数据显示二代TKI组和克唑替尼组的OS没有显著差别。对于病例2，二代TKI治疗耐药后，应进行病理活检和NGS检测，以指导后续精准治疗。

 

李峻岭教授：对于驱动基因阳性的NSCLC患者治疗，在进行靶向治疗的同时，应考虑到联合其他有效治疗手段的必要性，比如联合放疗。化疗在恰当的时机介入也有利于疾病控制。

 

在病例讨论结束后，李峻岭教授对「肿瘤规范化诊治-百县行」例精图治肺癌病例专场的内容进行总结：“本次病例讨论聚焦EGFR、ROS1和ALK，精彩病例引发思想碰撞，相互学习，互通有无。我们也更加深切地认识到肿瘤医生「单打独斗」的时代已经过去，肿瘤治疗需要肿瘤外科、内科、放疗、介入科及影像病理检验等各学科协同作战，从而保证高质量的诊治建议和最佳的治疗计划，使肿瘤患者获益最大化。”