研究背景：III期KeyNote-189研究发现，Pembrolizumab联合培美曲塞及铂类显著改善了驱动基因突变阴性、初治、转移性非鳞、非小细胞肺癌患者预后，且无论患者PD-L1表达水平均可以从这一治疗中获益。本研究报道了该研究随访5年后的数据。

 

研究方法：符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分为Pembrolizumab固定剂量200mg或安慰剂联合4周期含铂双药治疗，免疫治疗上限为35周期，所有患者均接受培美曲赛联合研究者选择的铂类药物化疗。研究允许交叉。主要终点为PFS及OS。

 

研究结果：共计616例患者入组，免疫治疗组和单纯化疗组分别有410例和206例患者，数据截止时间为2022年3月，中位随访时间64.6个月，57.4%的患者交叉接受免疫治疗。两组中位OS分别为22.0个月和10.6个月，HR=0.60，5年OS率分别为19.4%和11.3%；中位PFS分别为9.0个月和4.9个月，HR=0.50，在至少接受一剂研究药物治疗的患者中，3度及以上不良反应发生率分别为72.8%和67.3%。在57例完成35周期Pembrolizumab治疗的患者中，ORR为86.0%，完成治疗后的3年OS率为71.9%。

 

患者的OS数据

 

研究结论：一线Pembrolizumab联合含铂双药治疗，继续在驱动基因突变阴性的非鳞、非小细胞肺癌中展示了PFS和OS的获益及可管理的安全性，无论PD-L1的表达水平均可获益。这项研究的数据继续支持Pembrolizumab联合含铂双药治疗作为驱动基因突变阴性的非鳞、非小细胞肺癌患者的一线标准治疗。

 

 

研究背景：在III期KeyNote-407研究中，Pembrolizumab联合含铂双药治疗相较单纯化疗，可以改善初治转移性鳞癌患者的PFS及OS，本研究旨在ITT人群中分析5年随访数据以及完成35周期治疗患者的疗效.

 

研究方法：符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为Pembrolizumab或安慰剂联合含铂双药治疗。化疗治疗周期为4周期，随后接受Pembrolizumab或安慰剂维持治疗，上限为35周期。本研究允许交叉。主要研究终点为PFS及OS。

 

研究结果：两组分别有278例和281例患者，随访至2022年2月，全组中位随访时间为56.9个月，51.1%的化疗组患者疾病进展后交叉接受免疫治疗。ITT人群的中位OS分别为17.2个月和11.6个月，HR=0.71，5年OS率分别为18.4%和9.7%，3度及以上不良反应发生率分别为74.8%和70.0%。在55例完成35周期Pembrolizumab治疗的患者中，ORR为90.9%，完成35周期Pembrolizumab治疗后的患者，3年OS率为69.5%。

 

患者的OS数据

 

研究结论：经过5年随访，Pembrolizumab联合化疗相较于单纯化疗，可以改善初治鳞癌患者PFS及OS。研究数据支持Pembrolizumab联合化疗作为鳞癌患者的一线标准治疗选择。

 

 

韩宝惠教授：

KeyNote189/407研究率先探索了Pembrolizumab联合化疗在初治非鳞癌/鳞癌患者中的疗效及安全性，两项研究结果陆续发表于《新英格兰医学杂志》并经历数次更新，改变了突变阴性患者的一线治疗选择。对于肿瘤患者而言，5年的生存时间是一个很重要的时间节点，如果患者在5年时间疾病仍然处于稳定状态，则意味着临床治愈，后续出现进展的可能较小，体现在生存曲线上即出现平台期，这也是免疫治疗长期获益的具体体现。

 

在这两线研究的更新中，患者5年OS率均几乎翻倍，且不良反应可控，再次支持Pembrolizumab联合化疗成为这部分患者的一线标准治疗。需要注意的是，少部分患者有机会完成35周期治疗，这部分患者展示了极好的转归。既往Journal of Clinical Oncology杂志曾经发表了KeyNote-010和KeyNote-024两项研究中，接受满35周期治疗患者的长期随访数据。KeyNote-010研究中，共计79例患者完成了35周期的治疗，ORR达到94.9%，若以完成35周期治疗后作为新的时间节点算，患者12个月和24个月的PFS率分别为72.5%和57.7%，12个月和24个月的OS率分别为98.7%和86.3%，中位PFS和OS未达到。

 

在KeyNote-024研究中，共计39例(25.8%)的患者完成了35周期治疗，这部分患者的ORR达到82.1%(其中10.3%的患者评估为CR)，DCR达到97.4%，若以完成35周期治疗后作为新的时间节点分析，患者36个月的OS率达到81.4%；若从诊断开始计算，这一时间跨度接近5年，即这部分患者的5年OS率为81.4%。但遗憾的是，目前尚无精准的标志物将这部分患者准确筛选出来，虽然这部分患者中，多数为PD-L1高表达，但是并非所有高表达的患者均可以出现这种疗效，因此，发现效率更高的标志物十分重要。需要注意的是，KeyNote-189/407研究均选择将PFS和OS作为共同主要研究研究终点，这一点与部分PD-1产品存在不同，这意味着对于这部分患者而言，接受Pembrolizumab联合化疗不仅可以改善患者的PFS，更重要的是这种PFS的提高可以改善为OS的获益。某种意义上来讲，提高OS是最根本的提高，而PFS只是替代终点指标，因此OS是尤为珍贵的客观标准。

 

此外，在国内，Pembrolizumab也是一款有单药适应症的PD-1药物，这与很多PD-1不同。KeyNote-024研究更新后数据发现，与化疗相比，Pembrolizumab单药治疗PD-L1≥50%的患者可显著改善患者的PFS及OS，两组中位OS分别为26.3个月和13.4个月，HR=0.62，中位PFS分别为7.7个月和5.5个月(HR=0.50)，KeyNote-042研究旨在将获益人群进一步拓展至PD-L1≥1%的患者。研究获得阳性结果。在PD-L1≥50%的患者中，两组中位OS分别为20.0个月和12.2个月，HR=0.69；在PD-L1≥20%的患者中，两组中位OS分别为17.7个月和13.0个月，HR=0.77；在PD-L1≥1%的患者中，两组中位OS分别为16.7个月和12.1个月，HR=0.81。

 

钟华教授解读：

近5年，免疫治疗确实改变了突变阴性患者的一线治疗格局，并大大改善了患者预后，Pembrolizumab是较早在国内获批一线应用的免疫检查点抑制剂。目前，国内企业也进行了众多相关研究，并有信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗等药物获批临床应用，大大丰富了患者的治疗选择。

 

信迪利单抗：包括ORIENT-11(非鳞NSCLC)及ORIENT-12(鳞癌)两项研究。ORIENT-11研究中，两组中位PFS分别为8.9个月和5.0个月(HR=0.482)，两组中位OS分别为24.2个月和16.8个月，HR=0.65。两组ORR分别为51.9%和29.8%，3度及以上不良反应发生率分别为61.7%和58.8%；ORIENT-12研究中，两组中位PFS分别为5.1个月和4.9个月，HR=0.54，全因3度及以上不良反应发生率分别为86.6%和83.1%。中位OS不成熟。

 

卡瑞利珠单抗：包括CameL研究(非鳞癌)及CameL-Sq研究(鳞癌)。在CameL研究中，独立评审委员会评估的PFS分别为11.3个月和8.3个月，HR=0.6，中位OS分别为27.9个月和20.5个月，HR=0.73，P=0.017，ORR分别为60.5%和38.6%，两组分别有69%和47%的患者出现3度及以上治疗相关不良反应；在CameL-Sq研究中，中位PFS分别为8.5个月和4.9个月，HR=0.37，中位OS分别为未达到和14.5个月，HR=0.55，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为74%和72%。

 

替雷利珠单抗：包括RATIONALE-304(非鳞癌)及RATIONALE-307(鳞癌)两项研究。RATIONALE-304研究中，两组中位PFS分别为9.7个月和7.6个月，HR=0.65，独立评审委员会评估的ORR分别为57.4%和36.9%，严重不良反应发生率分别为33.3%和20.9%。RATIONALE-307研究分为3组，分别是普通紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗(A组)、白蛋白紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗(B组)及普通紫杉醇+卡铂(C组)。A组与B组的中位PFS均为7.6个月，C组的中位PFS为5.5个月，HR分别为0.524和0.478，ORR分别为72.5%、74.8%和49.6%。

 

整体而言，国产免疫检查点抑制剂的加入丰富了临床的治疗选择，但是，目前关于免疫耐药的机制研究并不充分，耐药后的临床治疗策略并不明确，需要更多循证医学证据的支持。

 

 

韩宝惠教授

 

上海市领军人才、上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任

 

上海市优秀学科带头人

 

药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者

 

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

 

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员

 

CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员

 

卫生部呼吸内镜培训基地主任

 

中国医师学会肿瘤专委会常委

 

中华医学生物免疫学会副会长

 

中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员

 

上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员

 

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

 

上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长

 

 

钟华教授

 

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任

 

主任医师

 

博士研究生导师

 

国家自然科学基金评审专家

 

中华医学会生物免疫学会理事会理事

 

CSCO非小细胞肺癌委员

 

上海市抗癌协会第八届理事会理事

 

上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书

 

中国临床肿瘤协会会员

 

美国肿瘤临床协会会员等学术职务

 

以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究

 

主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项

 

多次获得：

 

中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”