前言：使用前线治疗过程中疗效较好的药物进行“再挑战”治疗是临床常见的诊疗手段。对于免疫治疗而言，“再挑战”包括了因不良反应停药后的治疗、耐药后的治疗及治疗周期满后的再次治疗。那么，“再挑战”相关的疗效如何呢？《肿瘤瞭望》结合近期Clinical Cancer Research发表的一项研究，对这一内容进行总结，欢迎各位读者交流讨论。

 

 

研究背景：免疫治疗已成为驱动基因突变阴性患者的重要治疗选择，但即使初始治疗有响应，超过60%的患者也可能因为耐药而导致治疗失败。既往研究发现，在PD-L1抑制剂基础上联合针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂，可部分克服耐药并给患者带来轻微获益。转化医学研究发现，肿瘤相关特异抗原的改变、PTEN基因缺失以及β-catenin/Wnt信号通路的改变，可能导致了免疫检查点抑制剂的耐药。在肿瘤治疗过程当中，如果患者对某种治疗药物有较好响应，且经过一段时间的药物间隔，后线可给予再挑战治疗并产生一定的疗效。但是，这一治疗方法在免疫治疗中的数据尚有争议。既往有学者将获得性免疫耐药定义如下：患者接受了针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂的治疗；患者产生了客观响应；六个月后才出现疾病进展。对于这部分患者，如果免疫停药时间超过6个月，可重新接受免疫检查点抑制剂治疗。在此基础上，研究者开展了这项多中心、II期临床研究，旨在探索纳武利尤单抗在既往接受过针对免疫检查点抑制剂治疗且产生获得性耐药的患者中的疗效及安全性。

 

研究方法：这项开放标签的多中心临床研究纳入组织病理学确认的非小细胞肺癌患者，患者既往接受过免疫检查点抑制剂治疗，且疗效评估为CR、PR或稳定时间超过6个月，免疫间隔时间需超过60天，PS评分0~1分，无症状脑转移的患者允许入组，符合入组标准的患者接受纳武利尤单抗3 mg/kg，每2周一次的治疗。本研究主要终点为ORR。

 

研究结果：从2017年10月至2020年2月，共计61例患者入组本研究，59例患者纳入分析。数据分析时，全组患者中位随访时间19.5个月，56例患者终止了纳武利尤单抗的治疗，中位治疗周期数为5周期，全组患者平均年龄70岁，73%为男性，83%为吸烟患者，中位既往治疗线数为3线，92%的患者接受免疫单药治疗，并有70%的患者评估为CR或PR。前线免疫检查点抑制剂的中位治疗持续时间为8.1个月，中位免疫间隔为9.2个月，其中有20例患者因免疫相关不良反应而导致治疗终止。

 

全组患者ORR为8.5%，研究未达到其预设的研究终点，中位PFS为2.8个月，12个月PFS率为4.8%，中位OS为11.0个月，12个月OS率为46.4%。

 

研究的PFS及响应持续时间

 

单因素及多因素分析未发现可以影响ORR的临床病理特点，但是非鳞、非小细胞肺癌的病理类型、前线免疫治疗持续时间超过8.1个月、免疫间隔时间超过9.2个月，以及既往存在免疫相关不良反应与较好的PFS相关；经多因素分析发现，仅有免疫间隔时间超过9.2个月与较好的PFS为有关，HR=2.02，P=0.02，而前线接受免疫检查点抑制剂的响应以及是否出现免疫相关不良反应与患者疗效无关。间隔时间为2~6个月、6~12个月、12~18个月、18~24个月及24~30个月的患者，中位PFS分别为1.4个月、1.6个月、4.3个月、2.8个月和8.4个月。

 

患者的单因素及多因素分析

 

全组分别有9例和3例患者出现3度及4度治疗相关的不良反应，无治疗相关的死亡事件出现。

 

研究结论：即使对于前线免疫检查点抑制剂具有较好的响应，且经过一段时间的免疫间隔，而一旦出现耐药，再次使用纳武利尤单抗治疗，患者获益有限。

 

 

按照既往停药的原因，免疫再挑战治疗可分为三种模式：免疫治疗期间因相关不良反应导致治疗中断，后续再挑战治疗；免疫治疗期间因患者对免疫治疗产生耐药导致治疗终止，后续继续使用免疫治疗；完成免疫治疗的2年治疗周期后，患者停药，疾病复发后再次使用免疫治疗。目前，这三种再挑战治疗模式均有相关的研究数据，但结果却相差明显。

 

因不良反应而导致治疗中断：这部分患者没有对免疫产生相应的耐药，因此再次接受免疫治疗时有效。2017年的一项回顾性研究发现，对于这部分患者，后续接受免疫和不接受免疫治疗的PFS和OS为的HR值分别为0.56和0.45。因此，接受免疫治疗可以给患者带来相应的获益。

 

接受或不接受免疫治疗的PFS及OS

 

对于这部分患者，临床更关心的是安全性问题。在这一研究中，53%的患者再次出现免疫相关不良反应，但多数为轻度和可控。出现免疫相关不良反应的患者，约有一半的患者是原来不良反应的再次出现，另有一半的患者是出现新的免疫相关不良反应。而2020年发表于JAMA Oncology的一项研究同样发现，对于免疫相关不良反应而导致治疗中止的患者，再次后线接受免疫治疗，总体不良反应的发生率为28.8%，尤其以关节炎、皮肤炎、结直肠炎及肺炎相对比较多见。但需要注意的是，对于某些重要器官发生的免疫相关不良反应，如心脏、中枢神经系统，即使既往发生的免疫相关不良反应较轻，也不建议采用再挑战治疗。

 

因免疫耐药而导致治疗中断：对于这部分患者而言，后续继续采用免疫检查点抑制剂的再挑战治疗，疗效十分有限。2020年发表于Clinical Lung Cancer的一项回顾性研究发现，对于这部分患者，接受再挑战治疗后，客观缓解率为16%，DCR率为47%。另有一项研究发现与此不同，该研究纳入152例患者，整体ORR仅为8.6%，中位OS为384天，中位TTF为42天。因此，对于这部分患者而言，即使有效，效果也非常轻微，只能作为无标准治疗时候的一种尝试性治疗。

 

耐药后的再挑战

 

治疗周期满后停药，复发后再次治疗。临床研究中，晚期肺癌患者接受免疫治疗的时间通常是2年(35周期)，2年后患者停止治疗。Journal of Clinical Oncology杂志发表了KeyNote-010和KeyNote-024两项研究中，接受满35周期治疗的患者进行相关分析，发现停药后，约1/3的患者会出现疾病的再次复发。在KeyNote-010研究中，14例患者疾病进展后再次接受K药治疗，ORR为42.9%，DCR为78.6%，35.7%的患者完成了第二次17周期治疗；在KeyNote-024研究中，12例患者因疾病进展再次接受K药治疗，ORR为33.3%，DCR为83.3%。这部分患者能完整接受35周期免疫治疗，代表了预后较好的一部分群体。KeyNote-010研究中，共计79例患者完成了35周期的治疗，ORR达到94.9%，经过中位42.6个月的随访后，64%的患者客观响应仍然持续，91%的患者仍然存活。在KeyNote-024研究中，共计39例(25.8%)的患者完成了35周期治疗，这部分患者的ORR达到82.1%(其中10.3%的患者评估的CR)，DCR达到97.4%，这部分患者的5年OS率为81.4%。

 

再挑战治疗作为一种临床常用的治疗手段，其最终的疗效与患者前期接受免疫治疗的疗效及停药原因密切相关。但是，对于因不良反应导致停药的患者而言，再次启用免疫治疗需要充分评估患者的获益及风险，只有当患者无标准治疗可以选择的时候，才推荐作为一种特殊情况下的尝试。