编者按：风好正是扬帆时，奋楫逐浪天地宽。为传递乳腺癌诊疗最新进展，加强中外乳腺癌治疗领域专家的沟通交流。日前，江苏省人民医院殷咏梅教授、北京大学肿瘤医院宋国红教授与斯坦福综合癌症研究所Mark D.Pegram教授、华中科技大学附属协和医院赵艳霞教授、浙江大学医学院附属一院沈朋教授、广东省中医院大学城医院许锐教授共同带来了一场别开生面的“中外专家研讨会”，就DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast04研究相关数据进行了介绍，本次会议进一步促进了广大医务工作者对HER2-low乳腺癌治疗的深入理解，也对T-DXd这一药物有了进一步的认识。

 

会议伊始，大会主席——殷咏梅教授首先对各位专家的参与表示感谢，并对T-DXd相关数据进行了简要介绍。随后，宋国红教授对与会专家逐一进行了介绍，希望通过此次会议能进一步提高大家对T-DXd的认识，使乳腺癌患者的治疗水平进一步得提高。

 

 

 

 

Mark D.Pegram教授在讲课中首先指出，HER2表达是一个连续的变量，可以进一步细分为HER2 IHC 0、IHC 1+、IHC 2+和IHC 3+。H0648g研究指出，曲妥珠单抗（H）联合化疗在HER2 3+乳腺癌患者一线治疗中获得了较好的治疗效果，但是IHC 2+患者未显示出总生存（OS）的显著改善。在NSABP B-47研究中，H也未能在IHC1+/2+乳腺癌患者中呈现出较好的生存获益。与H不同，新型ADC药物T-DXd具有较高的活性药物载荷、可裂解的连接子、更高的抗体-药物比值（DAR≈8：1）、“旁观者效应”等独特的作用机制，使得T-DXd的治疗突破了HER2表达程度的限制，为HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）患者带来新的临床获益。

 

Mark D.Pegram教授随后对T-DXd的重要Ⅲ期临床研究数据进行了解读和分析：2021 ESMO大会上首次公布的DESTINY-Breast03（DB-03）研究结果显示，在HER2+mBC二线患者治疗中，与T-DM1相比，T-DXd可显著改善患者的PFS（HR=0.28，P=7.8 x 10^-22）。

 

DESTINY-Breast04（DB-04）研究是首个探讨T-DXd治疗HER2-low mBC的Ⅲ期临床试验，将入组患者被随机分到T-DXd或医生选择的化疗方案（TPC）组分别接受治疗，结果显示，与TPC组相比T-DXd可显著延长HR+/HER2-low患者的PFS（10.1个月vs 5.4个月；P＜0.0001）和所有患者的mPFS（9.9个月vs 5.1个月，P＜0.0001），OS也有显著的延长。探索性分析显示，T-DXd组也能够显著改善HR-/HER2-low患者的PFS和OS。

 

 

在所有入组患者中，经T-DXd治疗的患者ORR等数据均优于TPC组。T-DXd常见（≥20%）的药物相关TEAEs为恶心（73%）、乏力（48%）、脱发（38%）、中性粒细胞减少（33%）、贫血（33%）等，有0.8%的患者发生了5级间质性肺炎（ILD），提示在T-DXd应用过程中需要对患者进行密切关注，对于常见的不良反应可给予提前干预。

 

 

Mark D.Pegram教授最后总结道，约45%～55%的乳腺癌患者为HER2-low人群，对于这部分患者，T-DXd有着广阔的应用前景。DB-04研究结果公布后，NCCN乳腺癌2022.V4版指南、ASCO乳腺癌指南迅速进行了更新。之后，FDA也快速批准了T-DXd新的适应症，用于治疗HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可手术切除或转移的乳腺癌患者，转移患者既往接受过化疗或患者完成辅助治疗6个月内或期间复发。该研究结果的公布，改变了当前的临床实践，T-DXd成为了HER2-low mBC的治疗新标准。

 

 

 

 

宋国红教授首先回顾了DB-03研究的数据，她表示与T-DM1治疗组相比，T-DXd获得了超出预期的优异结果，支持T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌患者二线治疗的新标准。但临床治疗中医生在关注患者疗效的同时，对药物安全性也同样重视。尤其对于晚期乳腺癌患者，生存和生活质量（QoL）同等重要。

 

2022年ASCO大会上公布的DB-03研究的安全性随访数据，进一步支持了T-DXd在HER2+mBC中的应用。结果显示，与T-DM1组相比，T-DXd的中位治疗时间更长（16.1个月vs 6.9个月），T-DXd的TEAE总体可控，最常见导致治疗停药的TEAE中，T-DXd组为ILD/非感染性肺炎，T-DM1组为血小板减少症。T-DXd首次出现TEAE时间相对较晚（96天vs 19天），且在T-DXd治疗早期，患者首次发生恶心、呕吐、脱发的风险更高，两组疲劳和脱发的累积发生率和趋势相似。通过对治疗持续时间进行校正，发现T-DXd组的不良事件相对较少。调整后，T-DXd治疗组发生≥3级TEAE的暴露调整发病率（EAIR）为0.42，T-DM1治疗组为0.70，T-DXd治疗组发生任意等级严重TEAE的EAIR为0.17，T-DM1治疗组为0.27。

 

 

宋教授进一步对DB-03研究的患者报告结局（PRO）数据进行了梳理，指出使用T-DXd治疗维持了HER2阳性晚期乳腺癌患者总体的健康状况和生活质量。相比T-DM1，T-DXd可延迟晚期乳腺癌患者生活质量的恶化（HR范围为0.69～0.90）；T-DXd治疗的患者至最终恶化的时间（TDD）明显延长，并延迟首次中位住院时间（219.5d vs 60.0d）。基于EORTC QLQ-C30 GHS量表和其他指定亚量表与基线相比的平均变化，T-DXd维持了总体健康状况和生活质量（QOL），至情绪功能和疼痛症状的最终恶化时间均延长。

 

 

最后，宋国红教授总结道，以上数据均显示T-DXd具有良好的疗效和安全性，提示T-DXd治疗HER2+mBC的获益/风险比优于T-DM1，支持T-DXd作为HER2+mBC患者的标准治疗策略。

 

 

在宋国红教授的主持下，Mark D.Pegram教授与华中科技大学附属协和医院赵艳霞教授、浙江大学医学院附属一院沈朋教授、广东省中医院大学城医院许锐教授共同就DESTINY-Breast 03、04研究的相关问题进行了讨论。

 

赵艳霞教授：HR+患者在一线CDK4/6抑制剂进展之后对化疗不敏感，DB-04研究将HER2-low患者分为HR+和HR-，经T-DXd治疗的患者均表现出良好的疗效，23.9个月的OS远远优于后线化疗所得到的生存改善。因此，对于HR+的HER2-low患者，T-DXd有着良好的应用前景。

 

Mark D.Pegram教授：对于问题中的HR+人群，美国当前的临床实践仍是以内分泌治疗优先，HR+患者一线CDK4/6抑制剂+AI治疗进展之后可选择氟维司群，对存在PIK3CA突变患者，可选择PI3K抑制剂；二线治疗中没有使用过依维莫司的患者，可以在三线治疗中采用依维莫司进行治疗；更后线治疗患者如果既往没有使用过TAM，TAM也可作为治疗选择。我们可以根据内分泌治疗应答情况为患者选择后续治疗方案。但三线内分泌治疗进展的患者，肿瘤负荷较大，疾病进展迅速，对内分泌治疗的敏感性差。根据美国FDA批准的适应证，不可手术切除或转移的HER2-low乳腺癌患者，转移患者既往接受过化疗或患者完成辅助治疗6个月内或期间复发，可以选择T-DXd进行治疗。

 

沈朋教授：TNBC是最难治的乳腺癌亚型。DB-04研究结果的公布让我们看到了更多治疗希望，若T-DXd进入中国，将为TNBC患者治疗带来更多选择，我个人更倾向于靠前线应用该药物。在关注药物疗效的同时，我们还要对药物治疗相关不良反应进行关注。中国的临床医生在ADC药物的血液学毒性、消化道不良反应及ILD的预防和处理上有着丰富的经验，也能更好的应对T-DXd治疗过程中出现的不良事件。

 

许锐教授：DB-04研究结果的公布，丰富了HER2-low这一群体患者的治疗，由于入组人群绝大部分为HR+患者，因此，该研究对于HER2-low的HR+乳腺癌患者的治疗，证据级别更高。对于HR+乳腺癌患者，在一线CDK4/6抑制剂进展之后的二线治疗上，我也倾向于选择T-DXd。T-DXd也为TNBC患者的治疗提供了更多选择，但是当前获得的只是没有统计学差异的观察性数据，对于TNBC患者的治疗选择仍需进一步考量。

 

Mark D.Pegram教授：基于既往治疗经验，PD-L1阳性的mTNBC患者一线治疗可以选择PD-L1单抗联合紫杉类化疗，二线治疗可以选择长春瑞滨。PD-L1阴性的mTNBC一线治疗可选择紫杉类化疗，二线治疗可以选择长春瑞滨、铂类等。T-DXd、SG都可以做为经一线化疗后进展TNBC患者的二线治疗方案。

 

赵艳霞教授：相对于化疗，T-DXd有着强大的旁观者效应，使T-DXd在HER2-low患者中的治疗疗效显著。作为临床医生，我也期待能早日在临床中应用T-DXd，使HER2-low患者带来更多获益。

 

许锐教授：我认为当前HER2-low还不能作为独立的亚型，但是可以用来指导患者治疗策略的选择，尤其是对于HR+患者。

 

沈朋教授：CDK4/6抑制剂联合AI或联合氟维司群是指南中推荐的HR+MBC一线治疗方案；如果药物可及，患者经济条件允许，T-DXd是二线治疗的优选方案。

 

 

赵艳霞教授：我认为由于患者既往已经接受过化疗，所以其血液学毒性、消化道反应、脱发等已经不再是需要特别关注的不良反应。T-DXd使用1-2个月后可能会出现ILD，3级以上的ILD是治疗的难点，也是导致患者治疗疗效降低的重要原因之一，随着对ILD认识的深入，积极预防和严密的定期复查，及时的干预有助于ILD早期发现和治疗。

 

Mark D.Pegram教授：ILD是必须要关注的不良反应，治疗前一定要了解患者是否有肺部的疾病史，是否有肺部炎症或间质的改变。治疗前的CT检查也是为必须，需要仔细甄别及动态观察是否存在间质性改变，在密切关注下，ILD还是可管可控的。

 

会议最后，宋国红教授总结到，本次中外对话促进了中外学术交流，增加了中国医生对T-DXd应用的理解。DB-03和DB-04等研究为T-DXd的临床应用提供坚实的数据，希望其能早日进入中国，使乳腺癌患者能够早日用上该药物，实现更多获益。

 

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