编者按：近期，斯鲁利单抗获得中国NMPA批准的第二个适应症，用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者的一线治疗。该获批主要基于国际多中心、III期ASTRUM-004研究。本文中，复旦大学附属中山医院梁斐教授将详细解读该研究的统计学设计，以加深我们对ASTRUM-004第一次期中分析结果的理解，以及该方案缘何能够获得药监部门的批准进入临床实践。

 

 

ASTRUM-004研究是一项在既往未经治疗的不可切除局部晚期或转移性sqNSCLC患者中开展的，比较斯鲁利单抗联合化疗与化疗两组间临床疗效和安全性的随机、双盲、国际多中心III期临床试验。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），关键次要终点是总生存期（OS），其他次要终点包括客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）。

 

 

该研究之所以选择PFS而不是OS作为主要终点，有两个重要原因：首先，中国药监局已同意在不可切除局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的临床研究中以PFS作为主要终点支持新药上市申请，只要PFS的延长具有临床意义和显著统计学差异即可申请上市，并不强制要求OS结果具有统计学差异才能申请上市。其次，目前免疫治疗已经是一线化疗进展后患者的标准治疗，本研究也允许化疗组患者进展后交叉接受斯鲁利单抗治疗，因此会稀释一线治疗的获益，对OS结果的评估带来影响。当然，这种后续治疗或交叉治疗对OS的影响在其他许多晚期实体瘤一线治疗研究中也普遍存在。

 

虽然该研究以PFS作为主要终点，但仍将OS作为关键次要终点。临床试验的次要终点通常有多个，多数情况下作为主要终点的补充和支持，而且次要终点结果不能作为确证性的结论，也不能写进药物说明书。然而，在某种情况下，有些次要终点可能用于支持药品说明书声称的获益，一般被称为关键次要终点。此时，应将关键次要终点与主要终点共同纳入I类错误控制，即假阳性概率的控制。对于注册性III期临床研究，假阳性概率必须控制在5%以内的水平。只有主要终点的检验达到显著性后，才会考虑关键次要终点的检验。除此之外，通常还要对关键次要终点进行样本量计算，制定完备的统计分析计划；如果有期中分析，还要有详细的期中分析计划。此类设计的一个典型例子是FLAURA研究。在FLAURA研究中，主要终点是PFS，关键次要终点是OS。该研究采用了顺序检验的方式来进行I类错误的控制，在获得PFS阳性结果以后才进行正式的OS统计学分析。虽然FLAURA研究的主要终点并不是OS，但是作为关键次要终点，且经过如此严格的统计学设计，其OS阳性结果仍然可以得到广泛认可，可以写进药物说明书。

 

 

ASTRUM-004研究也是采用类似的研究设计，首先进行PFS的检验，结果达到统计学差异后再进行OS分析，而且该研究同时针对PFS和OS进行了样本量计算。

 

 

假设对照组安慰剂+化疗（卡铂-白蛋白紫杉醇）的主要终点中位PFS为6个月，斯鲁利单抗联合化疗组相对于对照组的风险比（HR）为0.65，在整体显著水平α=0.05（双侧）下，需要PFS事件218例。

 

 

假设对照组的中位OS为12个月，试验组与对照组的风险比（HR）为0.7，在相同的显著性水平（α=0.05，双侧）、入组持续时间和PFS研究持续时间设置条件下，必须观察到至少299例OS事件，以达到80%的把握度。

 

从样本量计算可以看出，虽然ASTRUM-004研究的主要终点是PFS，但是真正决定研究样本量大小的是OS，这也是ASTRUM-004研究样本量比国内同类研究更大、更接近于KEYNOTE-407研究的根本原因。

 

除此之外，该研究还针对OS制定了完备的统计分析计划，包括两次期中分析和一次最终分析。第一次期中分析在PFS结果达到统计学差异时进行，第二次期中分析预计在累计发生198例OS事件时进行，最终OS分析将在累计发生299例OS事件时进行。三次分析的α界值预计分别为0.0002、0.0012和0.046。

 

 

ASTRUM-004研究的主要终点PFS达到了预设的统计学差异，中位PFS从对照组的5.72个月延长至试验组的8.28个月，HR=0.55（95%C:0.42-0.73），P<0.0001。该研究的HR与KEYNOTE-407研究（HR=0.56）非常接近。虽然跨研究比较需要谨慎对待，但是相对于中位PFS而言，HR是更加适合进行跨研究比较的指标，因为该指标代表了两组患者间的相对疾病进展风险比，反映了两条PFS曲线全程的差异，受到个别患者状态的影响相对较小。而中位PFS一方面受到入组患者基线情况的影响，另一方面其代表性和稳定性不如HR。近年来，ASCO和ESMO分别开发了临床获益评价量表，这些量表均将HR作为评价各个治疗方案临床价值大小的最关键指标。

 

 

在主要终点PFS达到统计学显著性之后，ASTRUM-004研究也进行了OS的第一次期中分析。本次分析数据成熟度相对较低，共发生OS事件120例，HR=0.75（95%CI:0.52-1.10），显示出了获益趋势，但是尚未达到显著的统计学差异，还需要等待下一次OS的期中分析或最终分析。

 

 

虽然PFS和OS等生存终点通常作为晚期肺癌临床试验的主要终点，但是ORR和DOR等短期终点同样十分重要。ORR包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR），该指标直接反映了药物的抗肿瘤活性；DOR是从疗效评定为CR或PR开始，到发生疾病进展（PD）或任何原因死亡的时间。

 

ASTRUM-004研究的ORR和DOR结果同样出色。ITT人群ORR为64.2%，中国亚组人群ORR高达75%，ITT人群DOR为9.43个月，中国人群DOR为10.64个月。从这些数据可见，中国亚组有四分之三的患者达到PR或CR，而且一旦达到PR或CR，中位持续时间可以达到10.64个月。高ORR和长DOR的结果也为ASTRUM-004研究获得具有临床意义和显著统计学差异的PFS延长奠定了坚实的基础。

 

 

ASTRUM-004研究是一项全球多中心随机双盲III期临床研究，主要终点是PFS，关键次要终点是OS。该研究同时针对PFS和OS进行了样本量计算，这两个研究终点的结果都可以支持研究的确证性结论。ASTRUM-004研究中斯鲁利单抗组的PFS延长结果达到了显著的统计学差异，且临床获益程度与KEYNOTE-407研究类似。OS研究结果尚未成熟，本次期中分析中还未达到统计学的显著性，但已表现出明显的OS获益趋势，期待下一次期中分析或最终分析能够获得OS阳性结果。