2023 ESMO BC丨Hope S. Rugo教授：晚期乳腺癌领域治疗进展
2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）于当地时间5月11日至13日在德国柏林召开。会上，美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授对DESTINY-Breast04研究的安全性结果（185O）和KEYNOTE-355研究中部分患者的治疗结局（191MO）进行了介绍，肿瘤瞭望特邀Hope S.Rugo教授就两项研究的相关数据结果进行了回顾。
编者按：2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）于当地时间5月11日至13日在德国柏林召开。会上，美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心Hope S.Rugo教授对DESTINY-Breast04研究的安全性结果（185O）和KEYNOTE-355研究中部分患者的治疗结局（191MO）进行了介绍，肿瘤瞭望特邀Hope S.Rugo教授就两项研究的相关数据结果进行了回顾。
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肿瘤瞭望：您在本次会议上报告了DESTINY-Breast04研究的安全性结果。能否介绍一下T-DXd的安全性特征，尤其是大家所关注的间质性肺炎（ILD）？
Hope S.Rugo教授：这是个很有趣的问题。在T-DXd具体的安全性分析中，我们对间质性肺炎（ILD）的认识仍有些许局限。DESTINY-Breast04研究中大多数的1期间质性肺炎患者实现了痊愈。患者恢复的中位时长将近50天，比我预期的要久。我认为原因是没有给这些患者用激素类药物进行治疗。临床实践中，我会给仅有影像学表现异常的1期间质性肺炎患者0.5mg/kg的激素进行治疗，短时间内患者的痊愈率更高。
在DESTINY-Breast04研究中，大多数间质性肺炎患者痊愈，不过有6例患者在1期间质性肺炎缓解后需要再进行治疗，这是一个令人意外的结果。在这6例患者中，3例接受了持续18个月（中位随访期）的治疗且没有复发。1例患者因发展为2期间质性肺炎放弃治疗，另外2例患者因疾病进展而放弃治疗。因此，我认为我们亟需更多关于获得间质性肺炎缓解后仍需再治疗的患者数据，同时，使用激素类药物有助于缩短首次观察到间质性肺炎至影像学标准下疾病恢复的时间。
在问答环节我们还讨论了患者应多久进行一次CT检查。考虑到间质性肺炎的疾病发展中位时间是（使用T-DXd后的）前四个月，我想大多数同道都同意，多数患者至少在第一年的治疗中，应每九周进行一次CT检查。由于88%的间质性肺炎病例都出现在（T-DXd用药的）第一年，因此我们在第一年都会对患者进行密切观察。另外，对于间质性肺炎的高危患者（肾功能不全、呼吸功能障碍、以前接受过多种治疗），我会建议每六周进行一次CT检查，这么做主要是为了确保在间质性肺炎出现症状前确诊下来。
至于其他药物不良反应，T-DXd还可能会引发恶心、呕吐（比恶心少见）等。相比医生选择的化疗（TPC），这些毒性在T-DXd治疗组中更少见。不过其他药物毒性，如中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少症，则在TPC组更常见。我认为这与患者最困扰的事情有关——TPC治疗组需要使用更多的生长因子，以及因为中性粒细胞减少而导致的更多药物治疗剂量延迟。所以我认为关注这些具体的安全性分析有助于在临床实践中对患者进行治疗。
02
肿瘤瞭望：您在这次会议上还报告了KEYNOTE-355研究两个特殊人群（patients who discontinued chemotherapy before pembrolizumab and patients with immune-mediated AEs）的治疗结局，能否介绍一下相关结果以及临床启示？
Hope S.Rugo教授：KEYNOTE-355是一项随机Ⅲ期试验，旨在了解联合检查点抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）的化疗方案作为转移性三阴性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性。化疗方案的药物选择是紫杉醇、nab-紫杉醇或吉西他滨/卡铂。患者最近的一次治愈性治疗必须在被纳入研究的六个月前进行。这是一项双盲试验，即化疗方案联合帕博利珠单抗或安慰剂。如果患者出现稳定疾病或者疾病缓解，则可以在后续研究中停用化疗并继续接受帕博利珠单抗的单一治疗，总共持续两年。
我的关注点在于对那些化疗不足两年的患者进行疗效评估以了解帕博利珠单抗作为维持治疗的价值。研究的结果表明，这一特定患者群体（实现稳定疾病或疾病缓解后提前停用化疗并接受帕博利珠单抗维持治疗的患者）的无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都很不错，且跟预期一样要比整个患者群体的中位PFS和OS长，这因为出现疾病缓解的患者已经被我们从该患者群体中剔除了。少数在化疗前停用帕博利珠单抗的患者也获得了治疗结果改善。因此，疾病缓解（responding to treatment）是治疗结果改善的一个预测指标。
同时，我认为这证实了帕博利珠单抗可以作为此类出现疾病缓解的患者的维持治疗方案，让患者获得“化疗假期（Chemotherapy holiday）”，这能提升患者生活质量并减少化疗药物毒性。我们还研究了出现免疫介导的不良事件的患者，并试图了解免疫介导的不良事件对治疗结果的影响。在这个探索性的事后分析数据中我们可以看到，出现这些免疫介导不良事件的患者的中位PFS和OS要比整个患者群体的好。这是非常积极的数据。这种差异似乎不受PD-L1的影响，跟那些获得疾病缓解并提前停止化疗的患者实现治疗结果改善相类似。
目前还有两个领域需要进一步探索。一是深入了解免疫介导的不良事件对治疗结果的影响，这些积极的探索性数据提示着良好的结果。另一个是了解PD-L1的作用。目前需要PD-L1 CPS≥10来提示积极的免疫治疗结果，但是在这个探索性的特殊分析中，有些患者即便是在阳性分数低于10的情况下也获得了治疗结果的改善。PD-L1 CPS≥10且出现免疫相关不良事件的患者的中位OS达35个月以上。这是相当引人注目且有趣的数据。因此现在我们需要在其他人群中更详细地研究这一点。
Hope S.Rugo教授
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心血液和肿瘤学部门医学教授，乳腺肿瘤学和临床试验教育主任
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