编者按：2025年4月11日-13日，全国乳腺癌大会在北京隆重召开，正式颁布了《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》（《CSCO BC指南2025》）。此次指南更新将戈沙妥珠单抗（SG）在紫杉类治疗失败的三阴性乳腺癌（TNBC）应用推荐更新为“Ⅱ级推荐（1A）”，同时其治疗CDK4/6i经治HR+/HER2低表达晚期乳腺癌推荐等级由“Ⅲ级推荐（2A）”提升为“Ⅱ级推荐（1A）”，为临床实践提供了更加详实的循证基础与指导规范。《肿瘤瞭望》特别邀请中国医学科学院肿瘤医院张频教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授、南昌市人民医院陈文艳教授展开对话，从指南更新要点出发，详细解读SG指南定位背后的循证医学证据，分享临床诊疗经验，为规范践行指南，做好临床实践打好基础，并展望未来SG的发展方向。

张频教授：在刚刚更新的《CSCO BC指南2025》中，SG在晚期TNBC应用为Ⅱ级推荐，循证证据已经提升为1A（图1）^[1]。

 

图1.《CSCO BC指南》对TNBC患者的治疗推荐

 

SG已在超过50个国家获批用于TNBC治疗，并在2022年6月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于TNBC二线及其后治疗。该适应症批准主要基于ASCENT研究及我国的EVER-132-001研究。

 

Ⅲ期ASCENT研究纳入了529例紫杉类经治后进展的TNBC患者，其中非脑转移患者468例，按1:1随机分为SG组和医生选择的治疗方案（TPC）组。结果显示，SG较TPC改善了中位无进展生存期（PFS），为5.6个月vs 1.7个月，风险比（HR）0.39（95%CI：0.31~0.49），P＜0.001，降低了61%的疾病进展或死亡风险。SG与TPC的中位总生存期（OS）为12.1个月vs 6.7个月，HR 0.48（95%CI：0.38~0.59），P＜0.0001，降低了42%的死亡风险（图2）^[2]。无论TNBC的Trop-2表达水平如何、HER2水平如何，SG均能带来获益^[3]。患者依从性好，不良反应以中性粒细胞减少及腹泻为主，患者的生活质量得到显著的改善。

 

图2.ASCENT研究PFS、OS结果

 

EVER-132-001研究^[4，5]是我国开展的Ⅱb期、多中心、单臂临床研究，纳入了我国80例经过≥2种标准治疗方案后进展的、无脑转移的局部晚期或转移性TNBC患者。中位随访14.7个月显示，SG的mPFS为5.6个月，mOS为14.7个月（图3），安全性与全球数据一致，总体取得了与全球人群一致的结果。

 

图3.EVER-132-001研究PFS、OS结果

 

杨谨教授：对于CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）经治后进展的激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌，《CSCO BC指南》自去年起新设立了“HER低表达篇章”，并推荐了包括SG在内的ADC类药物作为治疗选择。《CSCO BC指南2025》在该篇章中，将SG推荐级别由Ⅲ级推荐提升为Ⅱ级推荐，证据级别也提升为1A（图4）^[1]。

 

图4.《CSCO BC指南》对CDK4/6i经治HR+/HER2低表达患者治疗推荐

 

众所周知，SG已在超过40个国家获批用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，且在2025年3月获得NMPA批准用于治疗既往接受过内分泌治疗且在转移性疾病阶段接受过至少2种其他系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。该适应症批准主要基于TROPiCS-02研究及EVER-132-002研究。

 

TROPiCS-02研究^[6，7，8]纳入了100%CDK4/6i经治、2-4线化疗后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。结果显示，SG vs TPC的mPFS为5.5个月vs 4.0个月，HR 0.66（95%CI：0.53-0.83），P=0.0003，疾病进展或死亡风险降低了34%。mOS为14.4个月vs 11.2个月，HR 0.79（95%CI：0.65-0.96），P=0.020，降低了21%的死亡风险（图5）。亚组分析显示，无论Trop-2表达水平高低、HER2 IHC 0还是HER2-低表达，SG均能取得获益。

 

图5.TROPiCS-02研究的PFS与OS

 

EVER-132-002研究^[9]为TROPiCS-02在亚洲的桥接研究，是一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究，中国贡献了70%的患者数据，我中心也参与了该研究。研究要求患者既往接受过2-4次系统性化疗，对CDK4/6i经治不限制，其中有49%的CDK4/6i经治患者。按1:1随机分组后分别予以SG或TPC治疗，结果显示mPFS为4.3个月vs 4.2个月（HR，0.67;95%CI 0.52-0.87;P=0.0028），疾病进展或死亡的风险降低了33%，6个月、9个月和12个月PFS率方面均显著提升近2倍；mOS分别为21.0个月vs.15.3个月（HR，0.64;95%CI 0.47-0.88;P=0.0061），死亡风险降低了36%（图6）；安全性和既往研究一致，停药率低，患者的生活质量显著提升，再次印证了TROPiCS-02研究结果。

 

图6.EVER-132-002研究的BICR PFS和OS

 

陈文艳教授：Trop-2是一种主要表达于肿瘤上皮细胞、参与调节细胞周期的跨膜蛋白，在乳腺癌等多种恶性肿瘤中存在过度表达，可影响参与肿瘤增殖、迁移、侵袭和转移的信号通路^[10]。在HR+/HER2-乳腺癌亚型、TNBC亚型中Trop-2表达率甚至可高达95%^{[11，12，13]}。

 

SG是全球首款、亦是中国首款靶向Trop-2的ADC药物。其抗体部分是靶向Trop-2的人源化单克隆抗体hRS7。hRS7的解离常数（KD）值为0.3nM，具有较高的抗原亲和力，可以更精准地将细胞毒药物送到Trop-2过表达的癌细胞中，从而降低了不良反应的发生。SG细胞毒载荷SN-38是伊立替康盐酸盐（CPT-11）的活性代谢物，是强效的拓扑异构酶I抑制剂，与传统乳腺癌化疗药物交叉耐药可能性低，可发挥良好的抗肿瘤效果。SG的可裂解连接子CL2A在血液中可以保持稳定，到达病灶后，可在肿瘤细胞溶酶体和肿瘤微环境中释放细胞毒药物，杀伤靶细胞及其临近肿瘤细胞，发挥双重“旁观者效应”，同时高达7.6:1的药物抗体比还会进一步加强细胞毒作用，增强疗效。因此SG作为靶向Trop-2的ADC药物，可以有效实现“跨亚型”作用，为“异病同治”奠定了基础。

 

张频教授：目前，SG在TNBC和HR+/HER2-乳腺癌中都获批了适应症，另一款ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）则在HR+和TNBC两者的HER2低表达人群也取得了适应症。两款药物间存在一定的适应症重叠，在临床实践中哪些人群更适合SG或T-DXd并无头对头的循证医学证据。从现有数据及用药经验来看，T-DXd可能更适合内分泌一线治疗失败的HER2低表达人群，SG目前暂时用于内分泌治疗失败或者二线以后的人群。虽然目前SG在HR+乳腺癌的应用线序略为靠后，但并不意味着放在前线效果不佳，这还需要后续的临床研究予以验证。同时，SG的研究显示，无论HER2低表达还是HER2 IHC 0，都能够显示出临床获益，获益人群为经典的HR+/HER2-乳腺癌患者。当然，目前也有一些研究正在探索不同ADC的用药线序，我们也期待相关研究结果的披露。在临床实践中，我们要遵照已经获批的适应症正确选择用药人群，并综合考虑其在中国应用的可及性、可支付性、以及患者自身条件等因素。

杨谨教授：如前所述，SG作为首款靶向Trop-2的ADC，具有良好的药物设计及作用机制。在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，多项研究对CDK4/6i经治后耐药患者进行了探索，目前只有ADC取得了PFS及OS双重获益。

 

TROPiCS-02研究是唯一一项针对100%CDK4/6i经治人群，系统性评价ADC效果的Ⅲ期关键性临床研究。该研究证实了SG是目前唯一获得PFS、OS双重获益的Trop-2 ADC，成功延长了患者的生存。虽然该研究设计纳入的是2-4线化疗后人群，但并不意味着一定要在非常后线应用。在亚洲桥接的EVER-132-002研究也入组了近一半的CDK4/6i经治患者，符合中国临床实践，且无论患者是否CDK4/6i经治，SG均能取得了PFS、OS双重获益。该研究的安全性值得肯定，仅3%的患者因不良事件导致停药，患者耐受性好。常见不良事件主要以血液学毒性、腹泻为主，未发生间质性肺炎、眼毒性、口腔炎等需要特殊关注的不良反应，临床应对经验成熟。在生活质量方面，SG还较TPC改善了患者治疗体验。

 

SG上市时间长，临床应用经验成熟，无需进行Trop-2相关检测即可应用。在HR+乳腺癌患者中，Trop-2靶点同样广泛存在，且无论Trop-2表达高低、CDK4/6i经治与否、HER2表达高低如何，患者均可从SG的治疗中获益。EVER-132-002研究亚组分析显示，对于CDK4/6i经治患者，SG组较TPC组改善了独立评审委员会（BICR）评估的PFS（HR，0.56，95%CI：0.39-0.81）和OS（HR，0.50，95%CI 0.31-0.80）（图7）；SG组在HER2-zero、HER2低表达人群也取得了一致获益。随着SG在中国HR+/HER2-乳腺癌适应症的获批，必将更加广泛地惠及中国患者。

 

图7.CDK4/6i经治或未经治亚组PFS及OS

 

陈文艳教授：在临床研究和临床实践中，我们观察到SG的主要不良事件以中性粒细胞减少和腹泻为主。在ASCENT研究和TROPiCS-02研究常见的≥3级治疗相关不良事件中，中性粒细胞减少的发生率均为51%，腹泻发生率分别为10%和9%，发热性中性粒细胞减少发生率分别为6%和5%，安全可控^[6，14]。中国的桥接研究证实了中国人群使用SG的安全性与全球人群类似。EVER-132-001及EVER-132-002研究中常见的SG≥3级治疗相关不良事件主要为血液毒性，包括中性粒细胞减少（62.5%，69%）、白细胞减少（48.8%，42%）和贫血（21.3%，18%），未见新的不良事件^[4，9]。

 

2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，Ⅱ期PRIMED研究探讨了预防性使用粒细胞刺激因子（G-CSF）和洛哌丁胺预防SG相关中性粒细胞减少和腹泻的效果。在该研究中，SG于d1、d8应用，21天一个周期。在前两周期的d3、4、10、11使用rhG-CSF预防中性粒细胞减少，后续周期根据医生意愿决定。结果显示，在前两周期≥3级的中性粒细胞减少发生率为16%，所有观察周期中患者≥3级中性粒细胞减少发生率为24%，不良事件发生率得到了有效控制^[15]。《中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》也指出，对于ADC相关中性粒细胞减少，可使用G-CSF进行二级预防^[16]。至于腹泻，并非SG独有的不良反应，其发生机制可能与SN-38在肠黏膜内累积相关^[17]，可通过及时监测并对症补液、补充电解质、洛哌丁胺等防治手段有效控制。

 

总体而言，作为乳腺内科医生，血液学毒性和腹泻是多种抗肿瘤药物应用时常见的不良反应，我们的处理经验非常丰富。在临床应用SG时，我们要与患者充分沟通可能出现不良事件，对于中性粒细胞减少尽量予以一级预防或二级预防，对于腹泻则请患者及时反馈、及时予以止泻处理。当遇到较为严重的状况时，需要多学科团队参与到管理中，为患者提供良好保障。

 

张频教授：除了上述≥3级不良事件外，在临床实践中包括恶心、呕吐在内的胃肠道反应也较为常见。因此，在应用SG时，需要合理、规范地为患者提供预防性止吐方案，如采用应对高致吐风险化疗方案的激素+5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂，以大幅降低呕吐发生率。再者，SG应用过程中有些患者会出现疲乏，但不具备特异性，可能与患者自身状况或腹泻有关，故而对于疲乏的支持治疗也是非常重要的。

 

杨谨教授：在我中心参与SG桥接研究时，EVER-132-002研究所入组的一些患者接受过CDK4/6i、化疗的治疗，骨髓储备功能较差。因此，我们非常重视患者的血液毒性，在d8 SG治疗后的24h-48h，我们会予以长效升白细胞和升血小板药物支持。再者，当患者出现乏力等难以耐受的3级不良反应时，适当下调ADC剂量也是可以考虑的策略。在SG取得了PFS、OS获益的背景下，如何将之规范地应用到临床，让患者能够在保障安全的基础上持续接受治疗，是我们要深入思考的。

 

张频教授：随着SG在国内可及性的提升、应用患者的增多，我希望能有更大规模中国的真实世界数据，收集疗效及安全性结果，帮助我们积累中国经验。再者，目前SG的循证医学证据多在后线治疗，希望SG能够在新辅助、辅助、一线等更前线的应用进行探索，拓宽临床应用范围。其三，SG当前仅为单药应用，在TNBC领域正在开展联合免疫的ASCENT-04研究，也是非常值得关注的方向。

 

杨谨教授：在TNBC中，对脑转移的治疗是一个亟待突破的瓶颈。目前SG在脑转移乳腺癌患者的临床应用数据仍需继续积累，未来SG联合抗血管生成药物或放疗治疗脑转移是一个发展方向。第二，在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，2024年SACI-IO研究公布了CDK4/6i经治患者使用SG±免疫治疗的初步数据，显示SG+帕博利珠单抗与SG单药间mPFS（8.4个月vs 6.2个月HR 0.76，95%CI 0.47-1.23，log-rank P=0.26）、mOS（16.9个月vs 17.1个月，HR 0.65，95%CI 0.30-1.41，log-rank P=0.28）均无显著性差异^[18]。值得注意的是，免疫治疗是后发制人的，该研究中SG联合免疫治疗OS有所延长，提示在HR+乳腺癌中探索联合免疫治疗策略是值得尝试的，需要进一步明确优势人群。第三，基于Trop-2靶点在乳腺癌中高表达，且Trop-2 ADC的肝毒性、肺毒性较低，故相较于靶向HER2 ADC药物，其可能是免疫治疗的更好的拍档。ADC联合免疫治疗与当前化疗联合免疫治疗的不良反应可能并不相同，还需要我们深入探索。

 

陈文艳教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗选择较多，在此次SG获批相关适应症以后，如何进行排兵布阵是我们需要思考的重点方向。正如杨谨教授所言，在CDK4/6i经治后患者的骨髓功能会受到影响，此时是将ADC治疗线数提前还是待骨髓储备有所恢复后再使用，还需要更多临床实践的数据积累。如今已经全面进入了ADC时代，SG作为首款Trop-2 ADC在疗效、安全性方面均具有独特的优势。如何将其疗效发挥好、安全性管理好、做好排兵布阵、探索联合免疫治疗或内分泌治疗等领域，都是值得研究与思考的。未来SG是否能走出一条属于自己的路，我觉得未来可期。

 

参考文献

 

[1]江泽飞.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2025版）更新解读.2025全国乳腺癌大会.2025.04.

 

[2]Aditya Bardia，et al.Sacituzumab govitecan(SG)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer(mTNBC):Final results from the phase 3 ASCENT study.J Clin Oncol 40，2022(suppl 16;abstr 1071).DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1071

 

[3]Bardia A，Rugo HS，Tolaney SM，et al.Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression.J Clin Oncol.2024;42(15):1738-1744.doi:10.1200/JCO.23.01409

 

[4]Xu B，Ma F，Wang T，et al.A Phase IIb，single arm，multicenter trial of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer who received at least two prior treatments.Int J Cancer.2023;152(10):2134-2144.doi:10.1002/ijc.34424

 

[5]Ma F，Wang S，Xu B，et al.Overall survival results from EVER-132-001，a phase 2b single-arm study of sacituzumab govitecan in Chinese patients with metastatic triple-negative breast cancer[abstract].In:Proceedings of the 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium;2023 Dec 5-9;San Antonio，TX.Philadelphia(PA):AACR;Cancer Res 2024;84(9 Suppl):Abstract nr PO1-06-10.

 

[6]Rugo HS，Bardia A，MarméF，et al.Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer.J Clin Oncol.2022;40(29):3365-3376.doi:10.1200/JCO.22.01002

 

[7]Rugo HS，Bardia A，MarméF，et al.Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer(TROPiCS-02):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.Lancet.2023 Aug 23:S0140-6736(23)01245-X.doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X.

 

[8]Schmid，P.et al.214MO Sacituzumab govitecan(SG)efficacy in hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative(HR+/HER2–)metastatic breast cancer(MBC)by HER2 immunohistochemistry(IHC)status in the phase III TROPiCS-02 study.2022ESMO 214MO.Annals of Oncology，Volume 33，S635-S636.

 

[9]Xu B，Wang S，Yan M，et al.Sacituzumab govitecan in HR+HER2-metastatic breast cancer:the randomized phase 3 EVER-132-002 trial.Nat Med.2024 Oct 1.doi:10.1038/s41591-024-03269-z.

 

[10]Goldenberg DM，Stein R，Sharkey RM.The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2(TROP-2)as a novel cancer target.Oncotarget.2018;9(48):28989-29006.Published 2018 Jun 22.doi:10.18632/oncotarget.25615

 

[11]Neelima Vidula，Christina Yau，Hope S.Rugo.Trop2 gene expression(Trop2e)in primary breast cancer(BC):Correlations with clinical and tumor characteristics.Journal of Clinical Oncology 35，no.15_suppl(May 20，2017)1075-1075.

 

[12]Ambrogi F，Fornili M，Boracchi P，et al.Trop-2 is a determinant of breast cancer survival[published correction appears in PLoS One.2014;9(10):e110606].PLoS One.2014;9(5):e96993.Published 2014 May 13.doi:10.1371/journal.pone.0096993

 

[13]Rugo，H.S.，Bardia，A.，Marmé，F.，et al.2022 SABCS Abstract GS1-11:Sacituzumab Govitecan(SG)vs Treatment of Physician’s Choice(TPC):Efficacy by Trop-2 Expression in the TROPiCS-02 Study of Patients(Pts)With HR+/HER2–Metastatic Breast Cancer(mBC).March 2023 Cancer Research 83(5_Supplement):GS1-11

 

[14]Rugo HS，Tolaney SM，Loirat D，et al.Safety analyses from the phase 3 ASCENT trial of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer.NPJ Breast Cancer.2022 Aug 29;8(1):98.doi:10.1038/s41523-022-00467-1.PMID:36038616;PMCID:PMC9424318.

 

[15]Elena Lopez，et al.P1-02-06:Efficacy analysis&updated safety from the phase 2 PRIMED study of prophylactic granulocyte-colony stimulating factor(G-CSF)&loperamide for patients(pts)with HER2-negative advanced breast cancer(ABC)treated w/sacituzumab govitecan(SG).2024 SABCS abs#1839

 

[16]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组，中国抗癌协会国际医疗交流分会.中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J].中华肿瘤杂志，2022，44(09)：913-927.

 

[17]Paulík A，Grim J，Filip S.Predictors of irinotecan toxicity and efficacy in treatment of metastatic colorectal cancer.Acta Medica(Hradec Kralove).2012;55(4):153-159.doi:10.14712/18059694.2015.39

 

[18]Ana Christina Garrido-Castro et al.SACI-IO HR+:A randomized phase II trial of sacituzumab govitecan with or without pembrolizumab in patients with metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer..JCO 42，LBA1004-LBA1004(2024).