近日，LEAP-012研究的企业发起方宣布，由于该研究OS达到显著统计学意义的可能性较小而提前终止研究随访。这一“提前终止”的消息是否意味着LEAP-012研究“失败”？仑伐替尼＋帕博利珠单抗＋TACE这一全球首个获批不可手术非转移性肝细胞癌的治疗方案面临“翻车”结局？《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属中山医院朱小东教授解读如下。

 

 

此次公告表示，由于该研究中期分析全球人群OS数据尚未达到显著统计学意义，且评估后认为该终点达到显著统计学意义的可能性较小，因此提前终止该研究^[1]。这一举措被不少人曲解为研究“失败”“叫停”。

 

提前终止试验并不代表研究失败。LEAP-012研究设置PFS和OS双主要终点，采用基于分层log-rank检验的再随机化检验方法，对组间治疗差异假设进行验证，只要达到PFS或OS任一终点，即认为获得阳性结果^[2-3]。实际上，该研究第一次中期分析时已经达到PFS终点，仑伐替尼＋帕博利珠单抗＋TACE对比安慰剂＋TACE有显著的PFS获益（14.6 vs 10.0个月，HR 0.66，95%CI：0.51-0.84，P=0.0002）^[4-5]，根据预设的统计分析计划（SAP），当时就已经将LEAP-012定性为阳性结果的研究。

 

△LEAP-012研究附录中的统计学方法说明^[3]

 

 

多个主要研究终点主要存在两种形式：

 

1.Co-primary endpoint（共同主要研究终点）：两个终点都达到了阳性了，这个研究才算是阳性。在肿瘤学的临床试验里很少有这样的设计。因为要两个终点都需要达到阳性，控制了I类错误，就不涉及到α值的分配，两个终点都可以分配到0.05的α值（如果是单侧检验，则是0.025的α值）。

 

2.Dual primary endpoint：两个终点中只要有一个达到阳性，这个研究就算是阳性。因为是多重检验，所以会涉及到α值的分配。α值的分配主要有两种形式：

 

传递：先把所有的α值（双侧是0.05，单侧是0.025）都放在第一个终点上（第一个终点一般放最有信心达到统计学差异的那个终点），这个终点阳性了，就把所有剩下的α值都传递给第二个终点，第二个终点才有资格进行检验。这种做法的好处是，每个终点都可以用上完整的α值；坏处是第一个终点要是阴性了，第二个终点就没有资格检验了。LEAP-012研究使用的是这样的形式，PFS作为第一个主要研究终点，OS作为第二个研究终点。在一开始，单侧检验的0.025的α至都分配给了PFS，OS分配到的α值为0；只有等PFS达到了统计学差异，才有资格检验OS。

 

预先分配：两个终点一开始就把α值给分配掉了，加起来是0.05（如果是单侧检验则是0.025）。这种做的好处是两个终点都可以同时进行检验，不存在先后顺序。这种做法不至于出现第一个终点指标表现不佳，但第二个终点指标表现很好，但第二个终点指标因为没有分配α值，而无法进行统计检验的尴尬情况。但坏处是，每个终点可使用的α值都不是完整的，会有更高的要求。例如，KEYNOTE-240研究（晚期肝癌二线治疗：帕博利珠单抗vs安慰剂）使用的是这种形式，OS分配了0.023，PFS分配了0.002。

 

在新型药物不断涌现的背景下，越靠前线的治疗、入组的肿瘤分期越早的研究获得OS阳性结果的难度越大。LEAP-012研究中对照组接受后续治疗的患者比例达58%，可对OS结果产生“稀释”作用。在同类的研究中，EMERALD-1、TALENTACE等其他同类治疗方案用于中期不可切除肝癌患者的III期研究，既有将OS作为主要终点，也有作为次要终点，但都尚未报道OS阳性结果。值得一提的是，在LEAP-012研究的中国亚组数据中，显示仑伐替尼＋帕博利珠单抗＋TACE组具有积极的OS获益趋势（HR 0.58，95%CI：0.34-0.97，P=0.0169*）。

 

 

我国有逾半的肝癌患者初诊为不可手术的中晚期疾病，随着靶向、免疫及局部治疗等综合治疗手段的发展，越来越多的患者可获得手术转化治疗，从而进一步改善患者生存预后。临床实践及国内指南共识均倾向选择ORR高的治疗手段以提高转化率^[6-7]。

 

LEAP-012研究中，仑伐替尼＋帕博利珠单抗＋TACE组根据RECIST v1.1评估的ORR 46.8%，相较于对照组提高14.6%，而根据mRECIST评估的ORR则高达71.3%，相较于对照组提高21.0%。在中国队列中，仑伐替尼＋帕博利珠单抗＋TACE组根据RECIST v1.1评估的ORR则为53%，相较于对照组提高21%^[8]。仑伐替尼＋帕博利珠单抗＋TACE的疗效提升有望使更多患者获得深度肿瘤缓解和手术转化，从而使患者生存获益最大化。

 

 

LEAP-012研究纳入了208例中国患者，占全球人群比例的43%。今年CSCO年会上，任正刚教授报告了中国人群的数据。中国人群的数据显示了从肿瘤缓解疗效到生存获益的全面获益，相较于对照组，试验组的ORR（RECIST v1.1）从32%提升至53%，中位PFS从6.5个月延长至16.6个月（HR 0.53，95%CI：0.37-0.75，P=0.0001*），死亡风险则显著降低42%（HR 0.58，95%CI：0.34-0.97，P=0.0169*）^[8]。这些积极数据促使中国国家药品监督管理局（NMPA）在2025年6月批准仑伐替尼＋帕博利珠单抗＋TACE用于治疗不可切除非转移性肝细胞癌，使其成为全球首个获批用于中期不可手术肝癌的系统和TACE联合治疗方案。

 

据报道，尽管LEAP-012研究的OS随访已提前终止，但并不影响仑伐替尼＋帕博利珠单抗＋TACE方案的中国适应症。作为占近全球约一半患者的“肝癌大国”，该方案的获批有望进一步满足我国肝癌患者的治疗需求，目前《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》^[7]已将TACE联合靶向和免疫治疗纳入推荐，而2025年发布的ESMO肝癌诊疗指南^[9]则将仑伐替尼＋帕博利珠单抗＋TACE方案推荐用于BCLC B期患者，体现了该方案的应用价值并不局限于中国患者。

 

总之，LEAP-012研究是一项以PFS和OS为双主要终点的III期临床试验，旨在探讨TACE±仑伐替尼＋帕博利珠单抗治疗不可手术中期肝癌的疗效安全性。中期分析已显示该研究达到PFS终点，提前终止OS随访并不影响该研究作为一项获得阳性结果的临床研究。值得注意的是，LEAP-012研究在中国人群中显示了积极的OS获益，并且在全人群以及中国人群中均展现了高疗效特征，在中晚期疾病负担较高的中国患者中，有望带来更多的转化治疗希望，促使患者的生存获益最大化。

 

*基于未分层单侧名义P值，采用对数秩检验；名义P值；未进行多重性调整

 

参考文献

 

[1]https://www.merck.com/news/merck-and-eisai-provide-update-on-phase-3-leap-012-trial-in-unresectable-non-metastatic-hepatocellular-carcinoma/

 

[2]Llovet JM，Vogel A，Madoff DC，et al.Randomized Phase 3 LEAP-012 Study:Transarterial Chemoembolization With or Without Lenvatinib Plus Pembrolizumab for Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma Not Amenable to Curative Treatment.Cardiovasc Intervent Radiol.2022 Apr;45(4):405-412.doi:10.1007/s00270-021-03031-9.Epub 2022 Feb 4.PMID:35119481;PMCID:PMC8940827.

 

[3]Supplementary appendix:Lancet.2025 Jan 18;405(10474):203-215.doi:10.1016/S0140-6736(24)02575-3.Epub 2025 Jan 8.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02575-3/abstract

 

[4]Kudo M，et al.Transarterial chemoembolization(TACE)with or without lenvatinib(len)+pembrolizumab(pembro)for intermediate-stage hepatocellular carcinoma(HCC):Phase III LEAP-012 study.2024 ESMO abstract LBA3.

 

[5]Kudo M，Ren Z，Guo Y，et al.Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable，non-metastatic hepatocellular carcinoma(LEAP-012):a multicentre，randomised，double-blind，phase 3 study.Lancet.2025;405(10474):203-215.doi:10.1016/S0140-6736(24)02575-3

 

[6]中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组.原发性肝癌转化及围手术期治疗中国专家共识（2024版）[J].中华消化外科杂志，2024，23(4):492-513.DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240228-00135.

 

[7]中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗指南(2024年版)[J].临床肝胆病杂志，2024，40(5):893-918

 

[8]任正刚，等。仑伐替尼与帕博利珠单抗联合经动脉化疗栓塞（TACE）对比安慰剂联合TACE治疗不可切除的非转移性肝细胞癌:Ⅲ期LEAP-012研究中国亚组分析。2025 CSCO。

 

[9]Vogel A，Chan SL，Dawson LA，et al.Hepatocellular carcinoma:ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis，treatment and follow-up.Ann Oncol.2025;36(5):491-506.doi:10.1016/j.annonc.2025.02.006