摘要：2022年6月9日至17日，在奥地利维也纳举行了由欧洲血液学会(EHA)主办的第27届欧洲血液学大会。该会议是全球血液学领域规模最大的国际会议之一，集中展示了全球血液学领域近期的最新进展。近十余年，多发性骨髓瘤一直是新药叠出，不断改善着患者生存和生活质量。本次EHA会议上相关研究更是精彩纷呈，【肿瘤瞭望】特邀同济大学附属第四人民医院的傅卫军教授就其中三项免疫治疗多发性骨髓瘤的研究（Abstract:S186、S184、S178）内容及意义作进一步解析。

 

 

 

GC012F是B细胞成熟抗原（BCMA）和CD19双靶CAR-T，旨在提高缓解深度和整体疗效，在新的FasT CAR-T平台上22-36小时即可生产制造。2021 ASCO和EHA会议上报告了最初19例患者的数据，以下将介绍该研究的最新数据（NCT04236011，NCT04182581），随访时间更长，并增加了9例患者（总共n=28）3种不同剂量水平的治疗结果。

 

 

研究旨在评估RRMM患者FasT CAR-T GC012F治疗的安全性和初步疗效。

 

 

这是一项单臂开放式多中心研究者发起的研究，2019年10月至2021年11月，中位治疗线数为5（2-9）的28例RRMM患者（27-76岁）接受了GC012F治疗。89.3%（25/28）为高危（HR-mSMART），8例有EM疾病，3例从未达到CR即使是移植后，1例为浆细胞白血病，24/28例患者末次治疗难治，3例患者原发难治。9/28例接受过抗CD38单抗治疗，27/28例接受过IMiD治疗，26/28例PI难治，26/28例IMiDs难治。2-3天（30mg/m²/d，300mg/m²/d Flu/Cy）淋巴细胞去除后，GC012F单次输注，有3个剂量水平：1×105/kg（DL1）n=2，2×10⁵/kg（DL2）n=10和3×10⁵/kg（DL3）n=16。

 

 

截至2022年1月26日，中位随访（f/u）6.3个月（1.8-29.9），28例患者进行了治疗反应评估。DL1的总缓解率（ORR）为100%（2/2），DL2为80%（8/10），DL3为93.8%（15/16），27例患者流式细胞术（灵敏度10^-4-10^-6）检测MRD阴性，可评估患者100%（27/27）达到MRD阴性，28例患者中有1例无法评估。d28时，可评估患者中21/24例（81.5%）为MRD阴性，4/28例由于COVID-19限制不能进行d28 MRD评估，后期进行的评估。迄今为止，所有剂量水平的最佳反应是21/28例患者（75.0%）为MRD-sCR。短期f/u后，一些患者显示缓解不断加深。细胞因子释放综合征（CRS）主要为低级别：gr0 n=3（10.7%），gr1-2 n=23（82.1%），gr3 n=2（7.1%），无gr4/5 CRS，无ICANS（ASBMT标准分级）。CRS中位持续时间3d（1-8d）。PK结果显示DL1-DL3剂量水平无差异。总体而言，CAR-T中位Tmax为10d（8-14d），中位峰拷贝数（Cmax）97009（16，011-374，346）拷贝/ug DNA，持续时间最长793天（数据截止时）。DL1、DL2和DL3的CAR-T几何平均AUC0-28分别为468863、631540和581620拷贝/ug DNA×day。持续监测安全性和包括DOR在内的疗效。

 

 

所有剂量水平以及新增RRMM患者，BCMA-CD19双FasT CAR-T GC012F治疗均可获得深度持久的缓解，且具有良好安全性，MRD阴性率非常高，抗CD38、PI和IMiDs难治患者亦是如此。基于这些有前景的结果，正在评估GC012F更前线治疗以及更多适应症中的作用。

 

 

我个人非常关注2022 EHA会议中有关免疫治疗的内容。众所周知，免疫治疗是目前血液系统恶性疾病非常重要的治疗组成，针对BCMA靶点的免疫治疗研究也较多，首先介绍的这款药物是GC012F CAR-T细胞，用于治疗难治复发多发性骨髓瘤，靶向的是BCMA与CD19双靶点。该款CAR-T细胞最突出之处是由FasT CAR-T平台生产，22-36小时就可获得产品，避免了因制备时间过长而影响治疗。尽管研究中纳入的都是后线治疗的多发性骨髓瘤患者，而且高危患者比例非常高，但不同剂量GC012F CAR-T细胞治疗，患者都能获得非常深的缓解，包括MRD阴性缓解。我个人认为这项研究最重要的意义在于二点：一是CAR-T细胞制备快速，避免因制备时间过长导致患者不能接受CAR-T治疗；二是该款CAR-T采用双靶点，理论上会带来更深缓解，研究结果也正如预期，但能否最终带来PFS和OS获益以及获益程度如何，还需要结果的进一步披露。

 

 

 

Teclistamab（JNJ-64007957）是T细胞导向的双特异性抗体，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3受体，可诱导表达BCMA的骨髓瘤细胞发生T细胞介导的细胞毒性。MajesTEC-1是一项开放式多队列1/2期研究，评估teclistamab治疗接受过≥3线治疗（LOT）的复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）的作用。既往1期和2期队列A中位随访7.8个月的的荟萃分析显示，未接受过抗BCMA治疗患者的总缓解率（ORR）62.0%。

 

 

以下将报告队列C teclistamab治疗的疗效和安全性结果，该队列患者曾接受过抗BCMA治疗。

 

 

患者（年龄≥18岁）根据IMWG标准诊断为多发性骨髓瘤（MM），接受过≥3 LOT，包括PI、IMiD，抗CD38抗体和抗BCMA治疗（嵌合抗原受体T细胞治疗[CAR-T]或抗体-药物耦合物[ADC]）。使用Simon分期设计，患者接受每周皮下teclistamab 1.5mg/kg（剂量递增0.06和0.3mg/kg）治疗。主要终点是ORR，根据IMWG 2016标准评估。所有AEs均按CTCAE v4.03分级，根据ASTCT指南对免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和细胞因子释放综合征（CRS）分级。

 

 

2021年9月7日数据截止时，队列C 38例患者（中位年龄63.5岁[32-82]，63%男性）接受了teclistamab（中位LOT 6[3-14]）治疗，25例（66%）为抗BCMA治疗难治，32例（84%）为末次LOT难治。25例可评估疗效患者中，16例（64%）接受过ADC治疗，11例（44%）接受过CAR-T治疗，2例接受过以上二种治疗。中位随访6.9个月（0.7-8.7），ORR为40%（95%CI，21-61），5例（20%）≥完全缓解。曾ADC治疗和CAR-T治疗患者的ORR分别为38%（95%CI，15-65）和45%（95%CI，17-77）。多数患者迅速缓解，7/25例患者的缓解随时间延长而不断加深。中位缓解持续时间尚未达到，中位首次缓解时间1.2个月（0.2-4.9），中位最佳缓解时间2.1个月（1.1-5.7）。未发生新的安全性问题，且安全性与未曾接受过BMCA治疗患者相当。16例发生感染（42%，3/4级，26%），最常见AEs（n=38）是CRS（63%，均为1/2级，CRS发作中位时间：3天[2-6]，CRS持续时间：2天[1-4]）、血小板减少（42%，3/4级，29%）、中性粒细胞减少（55%，3/4级，50%）、淋巴细胞减少（40%，3/4级，37%）和贫血（39%，3/4级，29%）。1例患者发生3级ICANS，支持治疗即缓解，患者目前仍在治疗。无患者检测到抗teclistamab抗体。基线BCMA表达水平与接受过BCMA治疗患者相当。疗效和安全性结果更新中将报告40例患者的数据。

 

ADC或CAR-T治疗后使用靶向BCMA的teclistamab治疗的初步结果表明，ORR很有前景，缓解出现早，并随时间延长而加深。此外，曾接受过BCMA治疗的患者对teclistamab耐受性良好。

 

 

第二个要介绍的免疫治疗药物是teclistamab，也用于治疗难治复发多发性骨髓瘤，这是一款靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。研究中的患者同样非常难治，100%可评估患者既往都接受过其他靶向BCMAA的CAR-T或ADC治疗。这类患者再次免疫治疗能否取得较好疗效值得关注。研究结果显示，25例可供评估患者中，曾接受过ADC治疗和CAR-T治疗患者的ORR分别为38%和45%，有反应患者的起效时间非常快。毒性反应方面，未报告严重级别CRS，只有1例3级ICANS，支持治疗即缓解。这项研究最终给我们的启示就是，一些难治复发多发性骨髓瘤，即使已经接受过部分相同靶点的CAR-T或ADC等免疫治疗，仍然可能获益于后续的双特性抗体治疗，当然PFS以及OS获益仍需进一步关注。

 

 

 

Belantamab Mafodotin（belamaf）是靶向BCMA的多模式抗体-药物耦合物，对既往接受过治疗的复发/难治多发性骨髓瘤已显示出疗效和较好耐受性。免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单抗难治患者中，69.2%经belamaf+泊马度胺+地塞米松治疗后可获得≥非常好的部分缓解（VGPR），中位无进展生存16.2个月（Trudel S，Ash 2021）。临床前证据表明，belamaf+雷那度胺能增强抗骨髓瘤的作用，且无交叉毒性。

 

 

旨在评估belamaf+雷那度胺+地塞米松（Rd）治疗不适合移植（TI）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的安全性和疗效。

 

 

BelaRd是一项正在进行的，前瞻性，开放式，2部分，1/2期研究（NCT04808037），在希腊医学中心招募66例TI NDMM患者，纳入条件包括ECOG 0-2、充足的器官功能、成年患者。第1部分（剂量选择）评估3个不同剂量（2.5、1.9和1.4mg/kg第1天，28天1周期）的belamaf+Rd治疗的安全性/耐受性（每种剂量方案6例患者）。随访超过4周后，每个剂量队列再招募6例患者，用以建立推荐的2期剂量（RP2D）。第2部分（剂量扩增）评估了RP2D belamaf+Rd治疗30例患者的安全性和疗效。此次的描述性分析介绍了第1部分所有患者的安全性数据以及第1部分在截止日期（14/01/2022）前进行了≥2次基线后疗效评估的患者的疗效数据。

 

 

共纳入36例患者，截止日期时仍有35例（97.2%）患者在继续研究治疗，1例（2.8%）因不良事件（AE）死亡，与belamaf不相关。患者中位年龄72.5岁（64.0-86.0），具有可用数据（30[83.3%]）患者中，修订后国际分期系统期I、II和III期分别为6例[20.0%]、21例[70.0%]和3例[10.0%]，3例[10.0%]具有高危细胞遗传学（即del17p13，t（4，14），t（14，16））。中位治疗持续时间4.2个月（0.5-11.9），中位周期数5.0（1.0-11.0）。22例（61.1%）患者发生至少1次3-4级AEs，1例（2.8%）患者经历了与belamaf无关的5级AE（肺炎）。最常见的（≥1.0%患者）3-4级AEs是疲劳（13[36.1%]），视力降低（6[16.7%]）和皮疹（5[13.9%]）。未发生3-4级血小板减少和感染以及输注相关反应（表）。发生1-2级眼部症状、视力降低和角膜病的患者分别为27（75.0%）、21（58.3%）和18（50.0%）。发生3-4级眼部症状、视力降低和角膜病患者分别为0（0.0%）、5（13.9%）和0（0.0%）。所有患者中28例（77.8%）可评估疗效（表），中位随访4.2个月（0.5-11.9），总缓解率96.4%（27/28例，完全缓解[CR]：14.3%[4/28例]，VGPR：35.7%[10/28例]，部分缓解[PR]：46.4%[13/28例]），无疾病进展。达到VGPR患者中，6/10（60.0%）血/尿免疫固定电泳阴性。达到≥PR的中位时间1.0个月（0.9-2.0）。

 

 

TI NDMM患者中，每2个月belamaf+Rd治疗显示出更好的安全性（尤其较低剂量时），可快速诱导深度血液学反应。

 

 

 

第三款药物belamaf也是靶向BCMA的ADC，不同于其他ADC药物的是，本次EHA会议上公布的研究中belamaf治疗前移，用于更早期的多发性骨髓瘤患者，因为之前belamaf无论是单药还是联合治疗难治复发多发性骨髓瘤已取得较好疗效。Belamaf研究分为二部分，第一部分为剂量爬坡，第二部分评估R2PD剂量与Rd联合治疗不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤的作用，报告的主要是第一部分研究结果，共纳入36例患者，belamaf治疗的整体安全性比较好，3-4级毒性主要是疲乏、皮疹和视力减退。总体有效率非常高，达到96.4%，完全缓解率达到14.3%。对照历史数据，这个短期结果非常好，需要后续随访确认缓解持续时间、长期生存数据和长期安全性，让我们拭目以待。

 

傅卫军 教授

同济大学附属第四人民医院

上海血液学专委会委员兼秘书

上海医药行业协会血液转化专委会副主委

上海中西医血液学会委员常委

中国医药教育协会骨髓瘤专委会副主委

中华医学会血液学专委会诊断学组委员

亚洲骨髓瘤工作组委员

《中国内科年鉴》副主编，血液学主编