ESMO 2022丨Dr. Gyawali：基于单臂试验的药物审批可能存在缺陷
加拿大皇后大学肿瘤学系的Bishal Gyawali在2022 ESMO药物审批特别专场上作报告“单臂注册研究的长期随访：我们学到了什么”。报告指出，如果III期随机临床试验的结果是癌症药物批准的黄金标准，那么单臂试验最多是青铜标准甚至黄铜标准，其结果只能在某些条件下用于加速批准，然后进行验证性研究。在过去十年中，许多仅根据单臂试验批准的药物，在经过严格的头对头随机对照试验后被撤回。
Bishal Gyawali在2022 ESMO会议上发言
根据单臂试验审批药物，并不意味着单臂试验可提供足够的确证性证据。已经有几种药物在单臂试验结果的基础上获得批准，但我们需要确保这种批准是加速批准或有条件批准，而不是常规批准。不应该允许基于单臂试验结果过早给予常规批准，因为一旦药物获得有条件批准，“药物可及”就不是问题。Gyawali说：“患者可以接受这种药物治疗，但未来应该获得强有力的证据，并需要长期随访数据，进一步树立对单臂试验中的疗效结果的信心。”在很多情况下，单臂试验的规模足够大或持续时间足够长，研究人员可以在第一时间合理地进行随机对照试验（RCT）。
为什么要进行单臂试验？
“单臂注册试验”一词是一种矛盾修饰法，此类试验的目的应该是评估是否应针对药物进行III期随机试验。但正如《美国医学会杂志》网络版（JAMA Network Open）2019年一项研究结果所示，在67项III期随机对照试验中，28项（42%）之前没有进行II期试验。29项（43%）开展了II期试验，但其中8项试验未达到研究终点。
如果满足以下所有条件，单臂试验可用于药物的有条件获批：
随机对照试验是不可能的，因为这种疾病很罕见，或者随机化不符合伦理。
该药物的安全性已经确定，其潜在的获益大于风险。
该药物具有很高且持久的总体或客观缓解率（ORR）。
该药物的作用机制得到了强有力的科学支持；该药物可以满足临床未满足的医疗需求。
生存终点（PFS/OS）不起作用。
随机对照试验中通常使用的疗效终点，如无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）可能会产生误导，因为PFS/OS可能是疾病自然演化的结果，而不是受试药物所致，而ORR几乎肯定反映了药物本身的作用，因为肿瘤自发消退很罕见。然而，安慰剂组的ORR不是零。例如，在2018年索拉非尼（sorafenib）对比安慰剂治疗晚期或难治性硬纤维瘤的研究中，索拉非尼的ORR为33%，安慰剂的ORR为20%。
药物审批所需的ORR和缓解持续时间（DOR）的数值需要达到多少？这也是一个值得商榷的问题。2017年，美国食品和药品管理局（FDA）加速审批纳武利尤单抗（nivolumab）用于接受过索拉非尼的肝细胞癌患者。在这项审批所基于的单臂1/2期CheckMate 040试验中，盲法独立中央审查（BICR）评估的纳武利尤单抗的ORR为14.3%。尽管14.3%的缓解率低于其他肿瘤中安慰剂组的缓解率，纳武利尤单抗在肝细胞癌中的适应症获得FDA批准。Gyawali说：“但我在这里试图表明的一点是，何为“高”应答率，我们还没有很好的定义。”
2021年7月，百时美施贵宝公司（BMS）自愿撤销了纳武利尤单抗的肝细胞癌适应症，因为确证性试验CheckMate 459试验（纳武利尤单抗vs索拉非尼用于晚期肝细胞癌患者的Ⅲ期随机临床研究）结果为阴性。FDA咨询委员会以5：4的票数建议撤销该项适应症。
转念一想……
Gyawali引用了耶路撒冷Shaare Zedek医学中心Nathan I.Cherny汇编的数据。他指出，2017年至2021年，FDA批准的161种治疗成人实体瘤的适应症中，有58种是基于单臂试验。在这58项审批中，39项为加速审批，19项为常规审批；在39项加速审批中，4项随后被撤销，8项转为常规审批，其余项目继续获得加速审批。有趣的是，所有药物的ORR中位数为40%，并且不同批准类型之间的ORR没有差异，这表明应答率并不能预测一种药物是获得有条件批准还是全面批准。
过去5年FDA基于单臂研究的审批
何为罕见病，如何判断药物安全性？
罕见病在世界各地的定义是不同的。在美国，罕见病的定义是每年患病人数少于4万人，而在欧洲，罕见病是指患病率小于6/10万人口的疾病。但他认为，即使是世界上最常见的癌症——非小细胞肺癌，如果将其分解为不同亚型，并靶向特定突变进行治疗，因为一些突变发生在相对少数患者中，因此这种亚型的非小细胞肺癌也可以被视为罕见病。
基于单臂试验批准一种药物，药物安全性是最重要的考虑因素，如果不进行足够的对照和比较，药物的安全性可能很难判断。
结论
如何筛选试验入组的患者
欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）主席Winette van der Graaf也出席了2022 ESMO药物审批特别专场，她在接受采访时说，临床医生应该以批判的眼光看待试验的设计和实施，包括患者的选择和研究终点的选择。最值得关注的一件事是，很多功能状态评分（PS）良好的患者入组临床试验，大多数患者是PS 0或1。那么考虑到临床中常见的患者（很多患者PS评分差），这类临床试验的结果具有多大的代表性呢？
另一个问题是放射学终点。OS和PFS对患者来说是最重要的，特别是对于无疾病症状的患者，除了使用有毒的药物治疗他们，我们为他们做了什么？她补充说：“在很多试验中，中位总生存期只有4个月，所以研究人员真的需要考虑临床试验结果对现实中的患者能产生什么影响。”临床试验的研究人员需要将生活质量指标和患者报告结果（PRO）常规地写入临床试验报告，以帮助监管机构和临床医生在临床实践中更好地了解新药的真正临床获益。
▎来源：
A Farewell to Arms?Drug Approvals Based on Single-Arm Trials Can Be Flawed-Medscape-Sep 20，2022.
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