近期发布的研究结果显示，KRASG12C抑制剂在KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者中显示出很有前景的临床活性。KRASG12C突变在NSCLC和CRC之外的实体瘤中罕见，对于罕见的、经治KRASG12C突变实体瘤患者，KRYSTAL-1提供的临床证据显示KRASG12C可作为各种类型肿瘤的治疗靶点，adagasib可能是匹配的治疗选择，这项结果由梅奥诊所Tanios S.Bekaii-Saab等人于2023年4月26日在《临床肿瘤学杂志》(JCO)上发表。
近期发布的研究结果显示，KRASG12C抑制剂在KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者中显示出很有前景的临床活性。KRASG12C突变在NSCLC和CRC之外的实体瘤中罕见，对于罕见的、经治KRASG12C突变实体瘤患者，KRYSTAL-1提供的临床证据显示KRASG12C可作为各种类型肿瘤的治疗靶点，adagasib可能是匹配的治疗选择，这项结果由梅奥诊所Tanios S.Bekaii-Saab等人于2023年4月26日在《临床肿瘤学杂志》(JCO)上发表。研究结果显示，对所有类型的肿瘤进行二代测序是确定潜在治疗靶点的必要条件，对实体瘤进行KRASG12C突变检测对于确定可能从adagasib治疗中获益的患者仍然至关重要。
KRYSTAL-1是一项II期队列研究，在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤（不包括NSCLC和CRC）患者中评估了强效共价KRASG12C抑制剂adagasib的临床活性和安全性。作者在研究背景中写道，KRASG12C见于约14%的NSCLC患者和3%~4%的CRC患者；KRASG12C突变也在其他实体瘤中被发现，包括阑尾癌（3~4%）、胰腺癌（1~3%）、小肠癌（1~3%）、胆道癌（1%）、子宫内膜癌（1~2%）和卵巢癌（1~2%），但发生率较低。adagasib是一种口服小分子共价抑制剂，可不可逆地选择性结合KRASG12C，将其捕获在非活性鸟苷二磷酸结合态。研究人员基于adagasib有利的特性（包括23小时的长半衰期、剂量依赖性药代动力学和中枢神经系统穿透力）选择了该药物。adagasib目前正在KRYSTAL-1中进行评估，这是一项对携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者开展的I/II期多扩展队列研究。
本研究之前报告的其他队列数据表明，在既往接受过治疗的KRASG12C突变的NSCLC和CRC患者中，adagasib具有临床活性和良好耐受性。基于这些数据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年12月加速批准adagasib用于治疗既往接受过治疗的KRASG12C突变NSCLC。adagasib联合西妥昔单抗用于治疗KRASG12C突变CRC患者获得FDA突破性疗法认定。
在JCO发表的最新文章中，研究团队报告了KRYSTAL-1 II期队列的数据，该队列在携带KRASG12C突变的晚期实体瘤（不包括NSCLC和CRC）患者中评估了adagasib单药治疗。
在II期KRYSTAL-1研究队列中，研究者在KRASG12C突变的晚期实体瘤（不包括NSCLC和CRC）患者中评估了每日2次口服adagasib（600 mg）。主要终点为客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期和安全性。截至2022年10月1日，本试验纳入了64例KRASG12C突变实体瘤患者，63例患者接受治疗，中位随访时间为16.8个月。既往全身性治疗线数的中位数为2。
在57例基线有可测量病变的患者中，20例（35.1%）观察到客观缓解，均为部分缓解（PR），其中21例胰腺肿瘤中有7例PR（33.3%），12例胆道肿瘤中5例PR（41.7%）。
患者的治疗情况
中位DoR为5.3个月（95%置信区间[CI]2.8~7.3），中位PFS为7.4个月（95%CI 5.3~8.6）。
96.8%的患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），27.0%发生了3~4级TRAE。无5级TRAE发生。TRAE未导致任何患者停止治疗。最常见的TRAE与既往报道的经治NSCLC患者或重度经治CRC患者的TRAE一致。
作者评论说，本研究受到非随机研究、单组设计的限制。除了NSCLC和CRC之外，实体瘤中的KRASG12C突变罕见，因此本研究中每种肿瘤的患者人群都具有异质性，患者数量都较少。然而，在不常规进行突变分析的胰腺癌等肿瘤类型中观察到的肿瘤缓解，凸显了对各肿瘤一致进行基因组检测的重要性。
正在进行的生物标志物分析可能提供关于KRASG12C抑制剂原发性和继发性耐药机制的更多信息，并可能用于为特定患者人群确定其他药物靶点，以及针对该靶点的联合治疗方案，特别是将adagasib与靶向RAS/MAPK信号通路的其他抑制剂联合使用，例如在KRASG12C突变CRC中联合使用adagasib和西妥昔单抗。基于这一原理，目前正在对adagasib在其他实体瘤（包括胰腺癌）中的探索性联合方案进行评估。
这些发现之前已在ASCO GI 2022上发表。本研究由Mirati Therapeutics公司发起，并得到了纪念斯隆·凯特林癌症中心核心基金（Cancer Center Core Grant）的支持。
参考文献
Bekaii-Saab TS，Yaeger R，Spira AI，et al.Adagrasib in Advanced Solid Tumors Harboring a KRASG12C Mutation.JCO;Published online 26 April 2023，DOI:10.1200/JCO.23.00434
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